劉 航，楊娉婷，肖衛(wèi)國，張 文

2019年12月Arthritis&Rheumatology雜志發(fā)表了“2019年ACR及EULAR IgG4相關(guān)性疾病分類標準”[1](以下簡稱分類標準)。該分類標準是繼日本2011年制定的綜合診斷標準后迄今為止全球多個國家參與的關(guān)于IgG4相關(guān)性疾病(IgG4-related disease，IgG4-RD)首個國際分類標準，對指導IgG4-RD的診斷和分類有重要意義；對我國從事該病診治和研究的醫(yī)務(wù)人員也有很重要的指導價值，本文對該分類標準進行解讀。

1 分類標準制定背景

IgG4-RD是一種免疫介導的炎癥伴纖維化疾病，可累及幾乎全身各個器官，會導致受累器官功能障礙、衰竭，甚至死亡。IgG4-RD臨床表現(xiàn)為多臟器受累，難與腫瘤、感染和其他免疫性疾病相區(qū)別；且該病的診斷需要結(jié)合臨床病史、血清學、影像學和組織病理學特征，任何單項指標都無法對患者進行準確診斷分類。針對其多器官受累和缺乏單一診斷的特征，制定并驗證一項國際認可的IgG4-RD分類標準，有助于提高該病臨床和流行病學的研究質(zhì)量。

2 分類標準制定方法

美國風濕病學會(American College of Rheumatology,ACR)和歐洲風濕病聯(lián)盟(European League Against Rheumatism,EULAR)組建了由86名來自多個國家不同專業(yè)從事IgG4-RD研究的專家組成的國際專家委員會。參與專家采用共識策略、參考現(xiàn)有文獻、將由多個國家和中心提供的1879例患者組成的研究隊列(1 086例IgG4-RD患者，793例IgG4-RD模擬病例)，應(yīng)用多標準決策分析進行鑒定(identify)、加權(quán)(weight)和檢測(test)，并應(yīng)用2個獨立隊列進行驗證，最終制定了首個IgG4-RD國際分類標準。

分類標準的制定程序：該分類標準的建立和驗證是以共識為基礎(chǔ)，應(yīng)用前瞻性收集的數(shù)據(jù)，以數(shù)據(jù)驅(qū)動方法進行決策分析。首先，成立來自北美、歐洲及亞洲的24人組成的策劃指導委員會，指導整個分類標準制定項目并邀請專家作為顧問組。顧問組負責關(guān)于IgG4-RD的臨床、血清學、影像學及組織病理學相關(guān)的專業(yè)問題。除指導委員會和顧問組外，其他研究者負責錄入IgG4-RD及模擬病例，這些病例組成了用于制定標準和驗證的隊列。顧問組提出IgG4-RD患者存在或不存在的項目，經(jīng)過24名核心委員會成員104輪表決，76%的表決達成共識，初步形成納入或排除標準。接下來工作委員會成員組織了2次會議，分別用上述共識表決法和李克特量表精簡項目數(shù)量。隨后研究小組提交IgG4-RD或模擬疾病的病例，為納入標準項目分配相對權(quán)重，起草了8個領(lǐng)域共29個項目。經(jīng)過160輪同意共識的決策分析，用計算機軟件1000Minds對其分析，得出每個項目的分數(shù)，且規(guī)定給定領(lǐng)域中僅以最高分數(shù)項目計算。在特異性>90%及敏感性>80%的基礎(chǔ)上，將20作為分類IgG4-RD的閾值。最終經(jīng)過一輪對已收集的病例進行上述分類標準驗證(908例)和新一輪病例收集(485例)并應(yīng)用相同分類標準獨立驗證特異性及敏感性，完成分類標準的制定(表1)。

應(yīng)用IgG4-RD分類標準進行診斷有3個步驟：第一，病例必須符合納入標準，要求11個臟器中至少1個器官受累。第二，不能符合任何一項排除標準。排除標準由32項包含臨床、血清學、影像學和組織病理學項目組成。最后，在包含臨床、血清學、影像學和組織病理學項目共8個領(lǐng)域中的各自最高分數(shù)相加，達到20分即符合IgG4-RD的分類標準。在第一個獨立驗證隊列中，該標準的特異性為99.2%[95%可信區(qū)間(95%CI)為97.2%～99.8%]，敏感性為85.5%(95%CI81.9%～88.5%)；在第二個獨立驗證隊列中，該標準的特異性為97.8%(95%CI93.7%～99.2%)，敏感性為82.0%(95%CI77.0%～86.1%)。表明該標準在廣泛閾值范圍都具有穩(wěn)定的測試特性，因此，ACR/EULAR的IgG4-RD分類標準已經(jīng)在大型隊列患者中得到驗證，將對未來的臨床、流行病學和基礎(chǔ)研究做出重大貢獻。

3 分類標準主要內(nèi)容和解讀

2019年ACR及EULAR制定的 IgG4相關(guān)性疾病分類標準見表1，分類標準中排除標準和納入標準的定義見表2和表3。

表1 2019年ACR及EULAR IgG4相關(guān)性疾病分類標準Table 1 The 2019 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism classification criteria for IgG4-related disease

續(xù)表1

步驟免疫染色#+0～16計分如下:0分:IgG4+/IgG+比率0%～40%或不確定??并且IgG4+細胞/HPF(高倍視野)為0～97分:(1)IgG4+/IgG+比率≥41%并且IgG4+細胞/HPF為0～9或不確定;或(2)IgG4+/IgG+比率0%～40%或不確定并且IgG4+細胞/HPF≥10或不確定14分:(1)IgG4+/IgG+比率41%～70%并且IgG4+細胞/HPF≥10; 或(2)IgG4+:IgG+比率≥71%或不確定并且IgG4+細胞/HPF為10～5016分:IgG4+/IgG+比率≥71%并且IgG4+細胞/HPF≥51血清IgG4水平正?；蛭礄z查+0>正常但<2倍正常值上限+42～5倍正常值上限+6>5倍正常值上限+11雙側(cè)淚腺、腮腺、舌下腺和頜下腺無任何一組腺體受累+0一組腺體受累+6二組或更多腺體受累+14胸部未檢查或所列項目均未出現(xiàn)+0支氣管血管周圍和隔膜增厚+4胸椎旁帶狀軟組織+10胰腺及膽管系統(tǒng)未檢查或所列項目均未出現(xiàn)+0彌漫性胰腺增大(無分葉)+8彌漫性胰腺增大和包殼狀邊緣,增強減弱+11胰腺(上述任一種)和膽管受累+19腎臟未檢查或所列項目均未出現(xiàn)+0低補體血癥+6腎盂增厚/軟組織+8雙側(cè)腎皮質(zhì)低密度區(qū)+10腹膜后未檢查或所列項目均未出現(xiàn)+0腹主動脈壁彌漫性增厚+4腎動脈以下的主動脈或髂血管周圍或前外側(cè)軟組織+84.總計分 符合納入標準,同時不符合任何一項排除標準,總計分≥20,則符合IgG4-RD分類

*指受累器官腫大或腫瘤樣腫塊，但以下器官受累常為非腫塊病變：(1)膽管，更傾向發(fā)生狹窄；(2)主動脈，典型特征是管壁增厚或動脈瘤擴張；(3)肺部，常見支氣管血管束增厚；?如果不符合納入標準，則該患者不能進一步考慮為符合IgG4-RD分類標準；對是否符合排除標準的項目，應(yīng)根據(jù)患者的臨床情況進行個體化評估；§如果符合排除標準，則該患者不能進一步被考慮為符合IgG4-RD分類標準；▲每個領(lǐng)域分數(shù)僅以最高分數(shù)項目計算；#淋巴結(jié)，胃腸道黏膜表面和皮膚的病理檢查不計入免疫染色組合分配權(quán)重；**“不確定”是指在某些特殊情況下，病理學家無法清楚地量化染色陽性細胞的浸潤，但仍然可以確定細胞的數(shù)量至少10個/高倍視野；由于多種原因，通常與免疫染色的質(zhì)量有關(guān)，病理學家無法精確計算IgG4+漿細胞的數(shù)量，但仍可以肯定地將結(jié)果分組到適當?shù)拿庖呷旧悇e中

表2 排除標準定義Table 2 Exclusion criteria definitions

4 討論

2019年ACR/EULAR分類標準對于以多器官受累，臨床表現(xiàn)多種多樣的IgG4-RD具有里程碑意義。其所用的方法反映了在臨床實踐中的實際情況，即需要對臨床、血清學、影像學和組織病理學的資料進行綜合分析，從而評估患者是否符合IgG4-RD分類標準。分類標準的高靈敏度及特異性將有助于IgG4-RD今后的臨床試驗和其他研究。

目前沒有任何一種分類標準能包含疾病譜中的所有患者。試圖包含所有患者的診斷將不可避免降低診斷特異性，增加假陽性病例的比例。本次制定IgG4-RD分類標準的主要目標是盡可能具有高的診斷特異性，同時保證適當高的敏感性。滿足2019年ACR/EULAR的IgG4-RD分類標準計分≥20分將得到97.8%的特異性及82%的敏感性，因此可作為臨床試驗和其他觀察性研究中非常理想的衡量標準。目前已證明IgG4-RD分類標準在一系列閾值范圍內(nèi)的穩(wěn)定測試特征，表明該標準將可以廣泛用于IgG4-RD的相關(guān)研究。

表3 納入標準定義Table 3 Inclusion criteria definitions

該分類標準強調(diào)，其制定并非出于對臨床治療的用途。若患者臨床可診斷IgG4-RD，即使不滿足該分類標準條件，如患者缺乏組織病理學特征表現(xiàn)等，也可以根據(jù)臨床診斷給予患者相應(yīng)的治療。該分類標準也為臨床醫(yī)生進行IgG4-RD診斷時提供了很實用的框架，著重指出以下發(fā)現(xiàn)：雙側(cè)唾液腺腫大，特征性的IgG4相關(guān)性腎病表現(xiàn)以及典型的胰腺受累影像特征等，支持IgG4-RD的診斷。分類標準還指出若存在以下疾病則不傾向IgG4-RD的診斷，例如原發(fā)性肉芽腫性炎癥，ANCA陽性和發(fā)熱。但排除標準也不應(yīng)作為排除檢查，應(yīng)對每例患者進行具體分析和考慮。

盡管組織病理特征對IgG4-RD的診斷及鑒別診斷至關(guān)重要，但并非診斷的必要條件。該分類標準另一個重要優(yōu)勢是，即使在缺少病理診斷的情況下仍可以將患者準確分類為IgG4-RD。目標是對明確符合特征性臨床、血清學及影像學指標的患者，IgG4-RD的診斷不應(yīng)該被缺乏病理診斷限制。這樣的標準既可用于臨床實踐也適用于研究。值得一提的是，2019分類標準中活檢或血清IgG4升高均不是診斷必須，反映了該疾病分類方法的重要變化。符合分類標準的IgG4-RD病例中有近20%患者血清IgG4濃度正?；蛭礄z查血清IgG4濃度。此外，9%的IgG4-RD患者沒有進行病理活檢，37%的患者缺乏經(jīng)典組織病理學特征，超過40%的患者缺乏符合IgG4+漿細胞浸潤的臨界值。這些標準反映了IgG4-RD臨床實踐和臨床研究的現(xiàn)狀，臨床醫(yī)生在確定診斷IgG4-RD時會考慮多種因素。

該分類標準屬于第一批采用絕對排除標準進行診斷的風濕性疾病分類標準。排除診斷不局限于單獨一種疾病，而是將其細化至臨床、血清學、影像學和組織病理學特點中的單個或多個項目。使用排除標準對于IgG4-RD等一類具有多器官受累，且容易被很多疾病模擬而影響正確診斷的疾病具有重要意義。 分類標準敏感性分析表明，在沒有排除標準的情況下，診斷特異性下降了近10%，但敏感性未見明顯提高。

需要指出的是，有部分臨床診斷IgG4-RD的患者并不符合該分類標準。對此，有以下幾種解釋：(1)分類標準的制定重點關(guān)注具有典型表現(xiàn)的患者，未納入IgG4-RD發(fā)病頻率較低的器官，如垂體，乳房，皮膚和前列腺，這樣可使臨床試驗中的患者均質(zhì)性更佳。(2)部分患者可能因符合排除標準中任意一項而被分類標準排除在外，此處主要是考慮到臨床試驗的謹慎性及排除例外情況的必要性。(3)一些患者符合納入標準，同時不符合任意一項排除標準，但仍未達到滿足分類標準診斷的分數(shù)。此類不滿足分類標準的患者常缺少病理活檢。毋庸置疑，典型的組織病理特征對符合分類標準的診斷具有重要意義。

該分類標準的優(yōu)勢如下：(1)研究隊列是由國際聯(lián)合研究組收集的近1900例IgG4-RD和模擬疾病的患者組成。(2)參加共識表決，決策分析和隊列開發(fā)的專家代表來自世界各地(包括美洲，歐洲，亞洲和澳大利亞)和不同專業(yè)(如風濕病，腸胃病，病理學和影像學)。 (3)許多參與隊列研發(fā)的研究人員并未參與分類標準制定的其他方面，最大程度地減少了循環(huán)推理(當制定標準與組建隊列和驗證隊列為同一批研究人員時出現(xiàn)的偏差)。(4)分類標準應(yīng)用多標準決策分析平衡每個納入標準項目的權(quán)重。當其他有助于診斷的檢測或信息存在時，這些權(quán)重均可調(diào)整。

該分類標準也存在局限性：(1)盡管組建IgG4-RD隊列和驗證隊列時包括多種IgG4-RD模擬疾病，但排除標準已經(jīng)將如惡性腫瘤、非IgG4-RD胰腺膽道疾病及感染等模擬疾病患者排除在外，分類標準仍需進一步在特征疾病群中評估。(2)血清學檢測，影像學和組織病理結(jié)果均未進行集中評估，某些結(jié)果的敏感性和特異性在不同研究者之間會有所不同。然而，由于研究小組成員具有良好的專業(yè)性，此差異并未對總體結(jié)果產(chǎn)生重大影響。

總體來說，該分類標準是IgG4-RD的第一個國際分類標準，應(yīng)用數(shù)據(jù)驅(qū)動的方法和多準則決策分析進行開發(fā)及驗證，在廣泛的閾值范圍內(nèi)有良好的診斷價值。其制定代表IgG4-RD研究取得了重要進步，應(yīng)廣泛用于未來臨床試驗和流行病學研究。