湯軼強 曾 雷 敖 帆 羅慶豐 廖瑜露 黃 敏 陳淑蘭 李道進 李金高

鼻咽癌首選放療，放療后殘留復(fù)發(fā)是治療失敗的主要原因之一。常規(guī)二維放療時代，放療后殘留的患者生存率下降[1]。進入三維調(diào)強放療時代，鼻咽癌局部控制率提高[2]，但在放療結(jié)束時殘留的比例較高，但隨訪中大多自行消退[3]。調(diào)強放療后殘留能否作為預(yù)后判斷指標以及是否需要推量放療，仍存在爭議。目前關(guān)于鼻咽癌調(diào)強放療后殘留的研究多采用影像學(xué)標準[4-5]或鼻咽鏡下肉眼標準[6]，對殘留病灶的病理研究非常少。本研究通過纖維鼻咽鏡動態(tài)隨診，對肉眼殘留病灶進行病理驗證，并探尋其自然病程及轉(zhuǎn)歸。

1 資料與方法

1.1 檢查方法

江西省腫瘤醫(yī)院對調(diào)強放療的鼻咽癌患者，于放療前、中、后以及放療結(jié)束后1月、3月及以后每3月，定期行纖維鼻咽鏡檢查，使用日本賓得高清電子纖維鼻咽喉鏡(PENTAX VNL-1570STK 2.0)。

檢查時患者取坐位，常規(guī)鼻腔噴1%麻黃素溶液收縮鼻甲及1%地卡因溶液表面麻醉。操作時，除從下鼻道進鏡外，通常還從中鼻道進鏡，多視角觀察。具體方法為左手執(zhí)鏡柄，右手執(zhí)鏡頭，鏡頭進入鼻前庭后，直接向前推送可從下鼻道進鏡；觀察完畢后退回鼻前庭，鏡頭稍向上翹起，沿下鼻甲上緣輕推，可從中鼻道進鏡。需要活檢時，鼻咽鏡從中鼻道進入，觀察到病灶后左手執(zhí)鏡柄不動，右手改執(zhí)直式鼻咽活檢鉗從同側(cè)下鼻道進入，直視下活檢。

1.2 肉眼類型及病理結(jié)果的分類

對鏡下可疑殘留灶進行肉眼分型：①新生物型指既有局部隆起變形又有表面黏膜粗糙的病灶。②單純黏膜粗糙指僅有黏膜粗糙而無局部隆起和變形者。③單純隆起指僅有局部隆起變形而表面黏膜光滑者。

病理結(jié)果也分為3類：①癌組織為鏡下見成簇的腫瘤細胞，細胞異形明顯。②異形褪變細胞為散在的異形或褪變細胞，細胞仍有異形。③炎癥壞死組織為鏡下僅見炎癥細胞或成片的壞死物，細胞無異形。病理分析由2名有經(jīng)驗的病理醫(yī)師分別進行，如有分歧通過討論決定最終結(jié)果，以保證其可靠性。

1.3 統(tǒng)計方法

采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件，發(fā)生率比較使用χ2檢驗，雙側(cè)檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料及動態(tài)隨訪結(jié)果

2015年5月至2018年1月，共觀察到放療后1月可疑殘留病灶112例，其治療前分期T2 26例、T3 41例、T4期55例。肉眼類型新生物型53例、單純黏膜粗糙36例和單純局部隆起23例，活檢病理為癌組織的比率分別為18.9%(10/53)、16.7%(6/36)和13.0%(3/23)，分布無統(tǒng)計學(xué)差異(χ2=0.390，P=0.923)；若將異形細胞也歸為陽性，則其病理陽性率分別為58.5%(31/53)、52.8%(19/36)和47.8%(11/23)，分布仍無統(tǒng)計學(xué)差異(χ2=0.796，P=0.672)。

放療結(jié)束3月時，有9例肉眼可疑病灶，其中新生物8例(病理結(jié)果為異形細胞4例、炎癥組織4例)，單純隆起1例(病理結(jié)果為炎癥組織)。

放療結(jié)束6月時，僅1例肉眼表現(xiàn)為新生物，病理結(jié)果為異形細胞，并于放療后12月病灶增大，病理證實鼻咽復(fù)發(fā)。

2.2 殘留病灶的處理

4例局部晚期且放療后1月病理為癌組織的病例進行了1～2個周期輔助化療，3月復(fù)查鼻咽病灶均消失。所有病例均未行補充放療。

3 討論

纖維鼻咽鏡具有細、軟、靈活、光照強、視野清晰的優(yōu)點，在各大腫瘤治療中心，纖維鼻咽鏡已取代間接鼻咽鏡成為鼻咽癌診斷和隨訪的主要方法[7-8]。本研究中，鼻咽鏡檢查時除常規(guī)從下鼻道進入觀察外，還從中鼻道進入，多視角觀察，以減少漏診。

活檢時，采用直式鼻咽活檢鉗，相對纖維鼻咽鏡配套使用的線式活檢鉗，具有取材深、組織多的優(yōu)點，尤其對黏膜下病變具有巨大的優(yōu)勢[9]。筆者針對單純隆起病灶同一點反復(fù)深入活檢，取得的病理陽性率不低于新生物型及黏膜粗糙型。既往的直視下活檢，多采用健側(cè)進鏡、患側(cè)進鉗的方式，對于諸如鼻咽頂壁、前壁等在健側(cè)無法直視的區(qū)域，須由第二操作者使用彎頭活檢鉗經(jīng)口腔向上活檢[10]。本研究同側(cè)進鏡和鉗，操作準確無盲區(qū)，可以對鼻咽腔內(nèi)任何位置的病灶進行活檢，且無需助手協(xié)助。

調(diào)強放療對比常規(guī)放療，其靶區(qū)覆蓋高、單次劑量高、單次照射時間延長、但總照射時間縮短，因而其病灶消退速度、殘留比率及演變規(guī)律可能存在較大的差異。韓非等[3]研究發(fā)現(xiàn)，鼻咽癌調(diào)強放療結(jié)束時纖維鏡下肉眼殘留的比例較高(36.7%)，但隨訪3個月大多自行消退，仍殘留者僅余1/6(6.1%)。本研究為減少患者痛苦，將殘留病灶病理驗證的時間點規(guī)定為放療后1月、3月及6月，避免過多的活檢。

通過纖維鼻咽鏡在患者放療前、中、后的動態(tài)觀察，可觀察鼻咽原發(fā)病灶在治療中逐漸消退的演化過程。治療后鼻咽病灶肉眼形態(tài)往往變得不典型，部分病灶消退但原病灶處黏膜仍粗糙，部分病灶仍隆起變形但其黏膜表面已恢復(fù)正常。本研究將放療后殘留的可疑病灶分為新生物型、黏膜粗糙型和單純隆起型3個類型，而后兩種類型臨床上往往并不將其列為肉眼殘留。全部鼻咽鏡操作及肉眼判定均由第一作者本人進行，可以保證判定的同質(zhì)性。病理結(jié)果顯示，肉眼為典型殘留者存在病理為陰性的病例，而不典型殘留者也存在病理陽性的病例，并且兩者的病理陽性率并無差異(18.9% vs.15.3%)。因此，肉眼診斷判斷殘留并不可靠，臨床上對典型病灶不能直接診斷殘留，不典型的病灶不能忽視其殘留的可能性。

Kwong 等[11]曾對803例常規(guī)放療后的鼻咽癌患者進行連續(xù)病理活檢，其活檢方法為針對鼻咽雙側(cè)的頂壁、后壁和側(cè)壁進行6點活檢，如果有其他區(qū)域的可疑病灶則加做。常規(guī)放療時代認為鼻咽病灶存在多病灶分布，因而將整個鼻咽腔均視為腫瘤區(qū)域，這樣的活檢方式可避免遺漏。但隨著各種影像技術(shù)的發(fā)展，目前的專家共識否定了鼻咽多原發(fā)灶的觀點，不再將整個鼻咽腔視為靶區(qū)[12]。因此，筆者認為針對動態(tài)觀察下肉眼殘留病灶行直視下的活檢可以保證病理檢出率，多點盲鉗沒有必要。Kwong等在將所有顯微鏡下的異形細胞均歸為病理陽性的情況下，其活檢的陽性率僅為23.2%，明顯低于本研究同等條件下的陽性率(54.5%)。本研究在不遺漏殘留病灶的條件下，避免了大部分不必要的活檢。

常規(guī)二維放療時代，鼻咽殘留患者預(yù)后差，對殘留病灶推量放療能夠提高療效，但調(diào)強放療后殘留病例是否仍是預(yù)后差及需要推量放療的指標，目前存在爭議。筆者的前期研究顯示[6]，鼻咽癌調(diào)強放療后纖維鼻咽鏡下肉眼殘留者預(yù)后差。有研究針對不同時期影像學(xué)殘留病例的觀察，也得到相似的結(jié)論[4-5]。但單純?nèi)庋刍蛴跋駥W(xué)判斷殘留并非金標準，可能存在較多假陽性的情況，本研究進行的病理學(xué)研究，分辨出真正的殘留病灶，可以更準確地指導(dǎo)臨床。

對調(diào)強放療后殘留的病例是否進行推量各放療中心多持謹慎態(tài)度[2,5]。本研究中大部分病例未補充放療，僅4例進行了1～2個周期輔助化療。最終僅1例原T4期患者鼻咽病灶始終存在且病理持續(xù)陽性(1月為癌組織，3、6月為異形細胞)，放療后1年病灶進展病理確診復(fù)發(fā)，其余病例殘留病灶均肉眼消退。提示調(diào)強放療后，即使病理陽性的病例，其絕大部分病灶終將消退，腫瘤持續(xù)存在并最終復(fù)發(fā)者極少。對調(diào)強放療后殘留病例是否需要處理、處理時機及方式仍有待進一步研究。

綜上所述，鼻咽癌調(diào)強放療后的纖維鏡下肉眼殘留病灶約半數(shù)并非病理殘留。不同的肉眼殘留類型其病理陽性率并無差異，臨床上不能因為肉眼殘留病灶不典型而忽視其殘留的可能性。調(diào)強放療后即使病理陽性，也并不意味著腫瘤未控或需要治療。