孫慧 武雷 黃德暉

視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)是以突出累及視神經(jīng)、脊髓的和顱內(nèi)特殊部位為特點(diǎn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病。2004年Lennon等[1]發(fā)現(xiàn)了NMO特異性的標(biāo)志物即水通道蛋白4抗體(auquaporin 4 antibody，AQP4 Ab)。2017年Wingerchuk等[2]第一次提出了視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitisoptica spectrum disorders，NMOSD)的概念，并認(rèn)為其診斷標(biāo)準(zhǔn)以血清AQP4 Ab陽性為前提。但后來的研究不斷發(fā)現(xiàn)臨床上有部分AQP4 Ab陰性患者，臨床特點(diǎn)與NMO高度相似，在治療策略方面與NMO無顯著差別，且絕大部分最終發(fā)展成為NMO，因此國際NMO協(xié)助組在2015年對NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修訂[3]。目前認(rèn)為，AQP4 Ab陽性的NMOSD的發(fā)病機(jī)制是抗體選擇性的與中樞神經(jīng)系統(tǒng)星形膠質(zhì)細(xì)胞足突上的水通道蛋白4(AQP4)結(jié)合，繼而誘發(fā)抗體依賴和補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性反應(yīng)，造成CNS炎性脫髓鞘。最初研究者認(rèn)為，AQP4 Ab僅引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)AQP4高表達(dá)部位的損傷，外周表達(dá)有AQP4的組織器官則被赦免。但最近，國內(nèi)外一些學(xué)者相繼發(fā)現(xiàn)了AQP4相關(guān)外周組織器官，如骨骼肌[4-5]、前庭蝸神經(jīng)[6]、胃腸道[7]、血液系統(tǒng)[8]、腎臟[8]、肺[9]和胎盤[10]受累的臨床證據(jù)。

絕大部分的出現(xiàn)肌肉損害的NMOSD患者無特異性臨床癥狀，因而較難發(fā)現(xiàn)。肌肉組織損害的標(biāo)志表現(xiàn)之一是血液中肌酸激酶(creatine kinase，CK)含量升高。CK又稱肌酸磷酸激酶，以骨骼肌、心肌、平滑肌含量為多。血液中CK升高是CK含量高的組織損傷的標(biāo)志，如骨骼肌疾病、肌炎和心肌炎，還可發(fā)生在包括物理損傷、藥物濫用等情況下[11]。故本文擬通過對NMOSD伴CK增高的文獻(xiàn)進(jìn)行檢索、分析，對其臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、電生理表現(xiàn)、肌肉影像學(xué)特點(diǎn)及病理學(xué)特點(diǎn)以及肌肉損害可能的發(fā)生機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 檢索策略及方法

應(yīng)用Pubmed數(shù)據(jù)庫，采用“Neuromyelitis Optica”或“Neuromyelitis Optica Spectrum Disorders”或“Devic disease”和“hyper CK emia”或“myelopathy”或“Creatase”或“Muscle enzyme”或“Creatine kinase”或“Muscle”或“Sarcous”或“Creatine kinase isoenzyme”或“Creatine kinase MB”作為關(guān)鍵詞，進(jìn)行文獻(xiàn)檢索(2010-01-01—2019-02-28)，將有明確病因?qū)е录∶干叩牟±懦?，共檢索文獻(xiàn)13篇[4-5，9，12-21]，NMOSD患者共計(jì)16例。并以“視神經(jīng)脊髓炎”或“視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病”和“肌肉損害”或“肌酶”為關(guān)鍵詞在國內(nèi)三個(gè)資料相對較全、范圍較廣的數(shù)據(jù)庫(CNKI數(shù)據(jù)庫、維普及萬方數(shù)據(jù)庫)里進(jìn)行文獻(xiàn)檢索(截止到2019-02-28)，未獲取到相關(guān)文獻(xiàn)。

表1 NMOSD患者肌肉損害的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道

注：NMOSD：視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。籆K：肌酸激酶，表2同；MP：甲潑尼龍；RTX：利妥昔單抗

2 肌肉酶學(xué)

16例NMOSD相關(guān)的肌肉損害病例統(tǒng)計(jì)見表1。其中男2例、女14例，年齡7～79歲，平均年齡為(44.5±5.8)歲，這些患者除表現(xiàn)為經(jīng)典的視神經(jīng)炎及脊髓炎的臨床癥狀外，還有7例(50%)患者在臨床中出現(xiàn)了極后區(qū)癥狀。所有患者的血清AQP4 Ab均為陽性，CK水平均顯著升高。CK升高的次數(shù)共26次，每人1～5次，平均為(1.64±0.31)次，報(bào)道中CK最低者(患者14)為234 U/L[19]，此例患者同時(shí)伴有心肌損害(肌鈣蛋白為3013 ng/L)。CK最高的1例(患者4)為147 000 U/L[12]，此例患者連續(xù)4年應(yīng)用辛伐他汀，并在發(fā)病前有增加劑量的病史，其余患者均未發(fā)現(xiàn)其他肌肉損害因素。4篇文獻(xiàn)[4，9，12，22]對所報(bào)道的5例患者的肌酶持續(xù)升高的時(shí)間進(jìn)行了追蹤，發(fā)現(xiàn)持續(xù)1周至3個(gè)月不等。

3 肌肉影像學(xué)特點(diǎn)

肌肉磁共振(MRI)對軟組織良好的分辨率，可以清晰地顯示肌肉受累的范圍及炎性浸潤、水腫及病變部位的纖維化和鈣化的情況[23]。T1加權(quán)高信號(hào)能顯示肌肉萎縮和脂肪浸潤，而T2加權(quán)和STIR序列高信號(hào)能較好地顯示病變部位的炎性活動(dòng)度等[24]，且信號(hào)強(qiáng)度與肌力變化有良好的一致性[25-26]。所檢索文獻(xiàn)中，患者10骨盆MRI顯示髂腰肌STIR序列高信號(hào)改變[19]，患者16股部MRI 示顯示雙側(cè)股四頭肌T2WI序列彌漫性高信號(hào)[20]。Malik等[12]對患者6(CK 17 215 U/L并伴有輕微肌痛)進(jìn)行MRI檢查發(fā)現(xiàn)雙側(cè)股部肌群彌漫性水腫，并由此認(rèn)為，AQP4 Ab造成的肌肉損害可能是彌漫性的而不是局部的。但也有研究發(fā)現(xiàn)在肌酶升高的NMOSD患者中，肌肉MRI沒有異常改變[13]，這可能與檢查時(shí)此患者CK水平已經(jīng)明顯降低有關(guān)(由17 215 U/L降至2387 U/L)。具體見表2。

由上可見，對肌肉損害進(jìn)行多維度的監(jiān)測，尤其在CK上升期進(jìn)行肌肉MRI檢查，可能更有助于早期發(fā)現(xiàn)異常。

4 病理學(xué)表現(xiàn)

肌肉組織活檢是診斷肌肉疾病的重要手段之一。光學(xué)顯微鏡下，肌酶升高的NMOSD患者的組織病理學(xué)未見異常改變[12，14]，或僅顯示出一些微小的非特異性改變，如Ⅱ型肌纖維的萎縮、再生，肌內(nèi)膜和血管周圍間隙內(nèi)淋巴細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的滲出，但沒有肌纖維壞死的表現(xiàn)[5]。免疫組化染色檢查顯示Ⅱ型肌纖維肌膜上AQP4表達(dá)減少或活性降低：Guo等[5]對1例患者的三角肌和股外側(cè)肌活檢標(biāo)本進(jìn)行免疫組織化學(xué)檢測發(fā)現(xiàn)，Ⅱ型肌纖維肌膜上的AQP4免疫活性降低，伴局部肌膜IgG結(jié)合性增加及活化的補(bǔ)體沉積，Malik等[12]對2例患者的股四頭肌和肱二頭肌分別進(jìn)行AQP4的免疫印跡分析顯示，2例患者Ⅱ型肌纖維肌膜上AQP4蛋白表達(dá)均減少，伴有AQP4超分子聚合物的增多。但Di Filippo等[14]對1例肌酶為7828 U/L的NMOSD患者的股外側(cè)肌肉進(jìn)行活檢發(fā)現(xiàn)，光鏡下同樣未見組織病理學(xué)改變，免疫熒光染色顯示了正常的肌膜反應(yīng)性，未發(fā)現(xiàn)Ⅱ型肌纖維肌膜AQP4的丟失，同時(shí)也沒有發(fā)現(xiàn)其他可以解釋肌酶升高的病理改變，作者認(rèn)為這可能與以下原因有關(guān)：AQP4的丟失可能不是彌漫性的，局灶性的病灶限制了免疫熒光的檢出率；另外作者也指出，這可能與30%無癥狀性肌酶升高的患者肌肉活檢結(jié)果是完全正常的有關(guān)[27]。具體見表2。

表2 所檢文獻(xiàn)中NMOSD患者肌肉損害相關(guān)輔助檢查情況

注：MRI：磁共振；EMG：肌電圖；—：代表未行相關(guān)檢查

5 肌肉損害的發(fā)生機(jī)制

NMOSD肌肉損害的發(fā)病機(jī)制仍不完全清楚。眾所周知，骨骼肌纖維分Ⅰ型肌纖維和Ⅱ型肌纖維兩種類型，人類四肢的大多數(shù)骨骼肌中Ⅰ型纖維和Ⅱ型纖維大約各占50%。水通道蛋白(AQPs)是參與水和甘油跨膜運(yùn)動(dòng)，維持滲透梯度的跨膜蛋白家族，其中，AQP4在骨骼肌中含量豐富，其作用可能與骨骼肌纖維糖酵解代謝有關(guān)[28]。在哺乳動(dòng)物中，AQP4選擇性的表達(dá)于Ⅱ型肌纖維上[29]。根據(jù)所檢文獻(xiàn)中的報(bào)道，NMOSD患者的AQP4 Ab作用于Ⅱ肌纖維膜上的AQP4，造成其減少或丟失，但不引起光學(xué)顯微鏡下結(jié)構(gòu)的改變。然而，CK主要存在于肌纖維的細(xì)胞質(zhì)中[30]，在沒有肌纖維壞死的情況下，AQP4 Ab是如何造成肌酶升高的呢？有學(xué)者認(rèn)為其原因有以下兩點(diǎn)：(1)AQP4 Ab是鑲嵌在肌膜上AQP4蛋白的結(jié)合，造成肌纖維膜結(jié)構(gòu)的紊亂，從而引起CK泄露[31]；(2)AQP4參與肌肉細(xì)胞內(nèi)鈣動(dòng)力學(xué)和生物能量的代謝途徑，引起肌膜上的AQP4丟失，破壞了Ⅱ型肌纖維中鈣的穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而可能引起肌纖維代謝和結(jié)構(gòu)損害，導(dǎo)致CK大量滲漏入血液[5]。近期更有學(xué)者認(rèn)為，CK升高造成了肌纖維膜上AQP4抗原的暴露，誘發(fā)了AQP4抗體的形成，從而誘發(fā)了NMOSD發(fā)生[31]。筆者認(rèn)為，NMOSD患者的肌酶升高多伴隨疾病出現(xiàn)，或在疾病確診后被發(fā)現(xiàn)，故肌肉損害很可能是AQP4抗體陽性NMOSD的一個(gè)組成部分，需要臨床醫(yī)生給予更多的關(guān)注和更深入研究。

6 治療和預(yù)后

目前對于NMOSD肌肉損害的主要治療方法仍為糖皮質(zhì)激素、血漿置換或免疫抑制治療。在上述報(bào)道文獻(xiàn)中，除1例患者治療無效死于呼吸衰竭以外[12]，其他NMOSD患者CK值均隨著激素的使用而逐漸恢復(fù)至正常水平。其中，Guo等[5]所報(bào)道的患者在病程中共發(fā)生5次CK升高，其中3次單獨(dú)發(fā)生，2次伴隨脊髓炎發(fā)生，每次均在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和血漿置換治療后恢復(fù)至正常水平，且在使用利妥昔單抗預(yù)防治療后1年內(nèi)未再出現(xiàn)臨床發(fā)作及CK增高，因此作者認(rèn)為，針對體液免疫的治療是可以預(yù)防NMOSD中樞神經(jīng)系統(tǒng)外靶器官受累的。這也充分印證了肌肉及其他的中樞神經(jīng)系統(tǒng)外富含AQP4的器官很可能也是AQP4抗體的攻擊對象，其治療方案與中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織損害一致。

綜上，NMOSD相關(guān)肌肉損害并不常見但卻值得關(guān)注。絕大部分的出現(xiàn)肌肉損害的患者無特異性臨床癥狀，因此NMOSD患者的肌肉損害較難發(fā)現(xiàn)，肌酶檢查及肌肉影像學(xué)可能是發(fā)現(xiàn)肌肉損害的必要手段。AQP4抗體陽性的NMOSD患者肌肉或其他表達(dá)AQP4的中樞神經(jīng)系統(tǒng)外器官的受累，也進(jìn)一步證實(shí)了AQP4抗體在發(fā)病過程中的重要性，但具體機(jī)制仍不是十分清楚，需要臨床醫(yī)生給予更多的關(guān)注和更深入研究，以提高對其更全面的認(rèn)識(shí)。