林悄然 趙程 許吉怡 秦斌

已有研究顯示腸道菌群紊亂可能是帕金森病(PD)發(fā)病的始動因素[1]。為此，本研究基于既往對PD患者腸道菌群的分析結(jié)果，使用微生物制劑進(jìn)行臨床干預(yù)。生物干預(yù)治療是目前廣泛提倡的治療新理念，其主要針對機(jī)體內(nèi)微生物失衡量效關(guān)系，采用有益菌群來抑制致病菌群，以達(dá)到調(diào)和機(jī)體內(nèi)的各種生物平衡來提高機(jī)體抵抗力[2-3]。本研究選用中國科學(xué)院心理研究所生物學(xué)實驗室研發(fā)的復(fù)合乳酸菌微生物制劑(主要成分為活性乳酸桿菌)對6例PD患者便秘情況進(jìn)行了臨床療效的初步觀察結(jié)果進(jìn)行報告，期望對臨床診治PD有所幫助。

1 對象和方法

1.1 觀察對象選擇 北京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診確診的PD患者6例。入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合英國腦庫PD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②無心、肝、腎等嚴(yán)重的臟器功能衰竭；③PD藥物治療目前平穩(wěn)；④伴有胃腸道癥狀明顯者；腹脹、排便困難、便秘、食欲差等；⑤無原發(fā)性胃腸道疾病及相關(guān)家族史；⑥患者、家屬均簽署知情同意書。患者資料見表1。6名患者除了有較為明顯的運動癥狀外，均有不同程度的非運動癥狀，特別是便秘。本研究納入患者便秘癥狀的診斷標(biāo)準(zhǔn)為患者每周排便少于3次，并且排便費力，糞質(zhì)硬結(jié)、量少，可能伴有排便時腹痛、出血，排便不盡感、腹脹。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除患有胃腸道本身的疾病等。6名患者均接受常規(guī)抗PD藥物治療(表1)?；颊弑忝厍闆r見表2。

1.2 材料中國科學(xué)院心理研究所生物學(xué)實驗室研發(fā)的復(fù)合乳酸菌，本產(chǎn)品由中科院研發(fā)，授權(quán)日本NS Bio Japan公司生產(chǎn)，商品名“禪凈”〔主要成分為復(fù)合乳酸菌(瑞士乳桿菌、發(fā)酵乳桿菌、植物乳桿菌、鼠李糖乳桿菌、德式乳桿菌)，性狀為粉末；產(chǎn)品規(guī)格為5 g/袋〕和“NS·8+9” (主要成分為發(fā)酵乳桿菌、瑞士乳桿菌，性狀為軟膠囊；產(chǎn)品規(guī)格為640 mg/粒)。

1.3 方法

1.3.1服藥方法：NS·8+9 2粒/次，3次/d，飯后溫牛奶送服，禪凈1袋 溫開水100～200 mL睡前沖服。觀察時間為4周。服用乳酸菌期間注意事項：①避免服用抗生素；②避免服用免疫抑制劑；③不要用熱水送服，服用后2 h內(nèi)不要喝溫度超過24 ℃的熱水。

1.3.2觀察指標(biāo)：入組前、治療2和4周后選用便秘患者癥狀自評量表(Patient Assessment Constipation symptom，PAC-SYM)[5-6]進(jìn)行評估，以評價患者便秘癥狀改善情況，此表為患者自評，回顧時間分別為2周和4周。PAC-SYM是由法國 Mapi Research Trust機(jī)構(gòu)開發(fā)的評價便秘患者癥狀及嚴(yán)重程度的量表。此量表包含3個維度，其中腹部癥狀包括糞質(zhì)堅硬、糞量少2項，直腸癥狀包括排便次數(shù)減少、排便費力、排便疼痛、排便不盡感、有便意而難以排出、直腸出血或撕裂、直腸燒灼感7項，大便癥狀包括胃痛、腹部痙攣疼痛、腹部脹滿3項，總共包含12個條目。每個條目均采用Likert5級評分法，將“無癥狀”、“癥狀輕微”、“中等程度”、“癥狀嚴(yán)重”、“非常嚴(yán)重”分別賦予0～4分，計算總得分，得分越高表示便秘癥狀越重。中文版PAC-SYM具有較好的信度、效度和反應(yīng)度，可作為便秘患者癥狀評估及臨床療效評價的可靠工具[7]。此量表不能根據(jù)分值劃分輕、中、重度。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理采用軟件SPSS25.0軟件進(jìn)行分析，所有數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差來表示，治療不同時間評分分別與入組前評分療效均采用配對t檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

通過觀察隨訪，6例患者便秘癥狀均有不同程度的緩解，特別是糞便干燥秘結(jié)的情況改善明顯。6例患者治療前便秘癥狀自評量表評分結(jié)果為6～12分，平均8.67±1.97分。治療后2周、4周評分分別與治療前進(jìn)行比較，結(jié)果顯示患者入組前與治療2周和治療4周后便秘情況的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，具體見表2-4。其中患者2用復(fù)合乳酸菌5 d后，大便次數(shù)明顯增多，最多5次/d，糞便性狀為成型軟便，無腹痛，便秘癥狀自評量表評分為1分。遂建議患者減量，但患者不愿再繼續(xù)接受治療而退出試驗。

表1 6例PD患者基本信息及抗PD具體治療方案

注：PD：帕金森病，表2-4同；UPDRS Ⅲ：統(tǒng)一帕金森病評定量表Ⅲ

表2 6例患者乳酸菌治療前后便秘情況比較

表3 6例PD患者乳酸菌治療前后PAC-SYM評分比較

注：PAC-SYM：便秘患者癥狀自評量有，表4同

表4 6例PD患者治療前后PAC-SYM評分情況

注：—：未進(jìn)行

3 討論

PD的運動癥狀和非運動癥狀都會嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，給患者及家屬帶來極大的痛苦，給醫(yī)生治療也帶來了新的挑戰(zhàn)，因此，探尋新的治療手段，特別是生物干預(yù)治療手段以降低患病風(fēng)險、改善患者癥狀、減少藥物副作用和提高生活質(zhì)量已迫在眉睫。目前已有大量研究提示PD首發(fā)在腸道，腸道菌群紊亂可能就是罪魁禍?zhǔn)字唬驗镻D臨床診斷前驅(qū)期大部分患者已有胃腸道癥狀，如幽門螺桿菌陽性、腹脹、便秘、排便困難等，這提示PD此時已經(jīng)發(fā)病。另外，已有研究顯示和健康對照組相比PD患者普雷沃氏菌科數(shù)量減少；與以震顫為主的PD患者相比，姿勢步態(tài)障礙為主的PD患者腸桿菌科菌群的數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)增多[8]，其他菌種如疣微菌科、慢生根瘤菌科、位置未定的梭菌屬Ⅳ、瘤胃菌科等在PD患者糞便中也有一定程度變化[9]。

本研究使用的復(fù)合乳酸菌制劑是從蒙古草原天然發(fā)酵乳品中提取的高活性乳酸菌活菌，也是人體重要的共生菌。其主要有效成分為瑞士乳桿菌、發(fā)酵乳桿菌、植物乳桿菌、鼠李糖乳桿菌、德式乳桿菌、NS·8+9乳酸復(fù)合桿菌。其中NS·8+9乳酸復(fù)合桿菌是由2種活性超強(qiáng)的天然乳酸桿菌專利菌株經(jīng)特殊發(fā)酵，培育和科學(xué)配伍混合而成。NS8具有蛋白質(zhì)分解能力，能調(diào)節(jié)人體內(nèi)高密度脂蛋白和低密度脂蛋白平衡。NS9具有糖類分解能力，能降低體內(nèi)脂肪和膽固醇的代謝和轉(zhuǎn)化。本研究中選擇這兩種復(fù)合乳酸菌制劑配合使用，患者三餐進(jìn)食過程中，可能攝入多種微生物，因此給予患者NS·8+9三餐后服用，調(diào)節(jié)患者餐后腸道菌群，睡前再次服用禪凈，旨在持續(xù)性營造患者胃腸道良好的微生物環(huán)境，增強(qiáng)療效，改善患者便秘癥狀。

在本研究中發(fā)現(xiàn)治療后患者PAC-SYM評分較治療前降低(P<0.05)，初步驗證了復(fù)合乳酸菌能改善PD患者便秘等癥狀。通過對結(jié)果的分析，發(fā)現(xiàn)入組的6例患者便秘癥狀主要表現(xiàn)為腹部癥狀和直腸癥狀，使用復(fù)合乳酸菌制劑后也主要改善了糞質(zhì)堅硬、排便次數(shù)減少、排便費力等癥狀。由于本次研究觀察時間較短、樣本量較小，未來需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步驗證此療效。

綜上，本研究在對PD伴有便秘癥狀的患者在傳統(tǒng)、常規(guī)治療模式基礎(chǔ)上進(jìn)行了生物制劑的嘗試治療，通過改善腸道菌群緩解了PD患者的便秘癥狀，進(jìn)一步提示PD與腸道菌群紊亂的關(guān)系，為進(jìn)一步PD生物制劑干預(yù)治療積累經(jīng)驗。