黃敬華，張豐萍

(荊門市第一人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，湖北 荊門 448000)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)是育齡婦女較為常見的一種內(nèi)分泌及代謝異常類型疾病，發(fā)病率為5%～10%，約占排卵障礙性不孕的75%[1]。藥物療法是臨床治療PCOS的主要手段，克羅米芬(clomifene Citrate，CC)是雌激素衍生物的一種，作為目前公認(rèn)的一線促排卵藥物，可促進(jìn)卵泡生長發(fā)育[2]。補(bǔ)佳樂作為天然雌激素，與CC聯(lián)合使用可抵抗單獨(dú)CC療法存在的局限性，為妊娠提供有利條件，有效提高妊娠率。來曲唑(letrozole，LE)作為第三代芳香化酶抑制劑(AIs)，為人工合成的芐三唑類衍生物，近些年LE逐漸用于促排卵助孕領(lǐng)域，妊娠效果令人滿意，甚至有學(xué)者主張將LE作為取代CC治療PCOS的一線促排卵藥物[3]。但LE與CC+補(bǔ)佳樂相比，何種用藥方案更優(yōu)尚無明確定論，相關(guān)臨床報(bào)道也較少。隨著2016年我國“全面二胎政策放開”的推行，尋找更有效的PCOS治療方案意義尤為明顯。本研究將圍繞此課題點(diǎn)開展隨機(jī)對照研究，比較CC聯(lián)合補(bǔ)佳樂與來曲唑治療PCOS的臨床療效及妊娠結(jié)局。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

收集荊門市第一人民醫(yī)院2016年3月至2018年6月接診的78例PCOS患者，均符合華克勤主編 《實(shí)用婦產(chǎn)科學(xué)》[4](第三版)中“多囊卵巢綜合征(不孕)”的標(biāo)準(zhǔn)，夫妻未采取避孕措施、丈夫性功能和精液正常、性生活1年后仍未受孕，均有生育需求者。排除輸卵管性不孕、合并其他內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病者。根據(jù)接受治療方案差異，將其分為對照組(n=38)和觀察組(n=40)。觀察組患者年齡23～34歲，平均(28.1±2.3)歲；不孕時(shí)間1～5年，平均(2.3±1.1)年；對照組患者年齡22～35歲，平均(28.2±2.4)歲；不孕時(shí)間1～5年，平均(2.3±1.0)年。兩組上述資料相比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，組間均衡可比。

1.2 方法

(1)對照組：給予CC(上海衡山藥業(yè)有限公司生產(chǎn))+補(bǔ)佳樂(拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn))治療，于月經(jīng)周期第5天開始每日口服CC 50～100 mg，連用5 d，第8天每日加服補(bǔ)佳樂2 mg，直至卵泡成熟排卵。(2)觀察組：給予來曲唑(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn))治療，月經(jīng)周期第5天開始每日口服5 mg，連用5 d。兩組促排卵前抽靜脈血測定患者基礎(chǔ)性激素水平，月經(jīng)周期第2、3天經(jīng)陰道超聲了解患者竇卵泡數(shù)及竇卵泡大小。卵泡監(jiān)測中，根據(jù)卵泡發(fā)育情況結(jié)合黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)、孕酮(P)水平，確定絨毛膜促性腺素(HCG)注射時(shí)機(jī)，注射5 000～10 000 U誘發(fā)排卵，注射1～2 d內(nèi)囑咐患者與配偶進(jìn)行性生活。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察兩組HCG注射當(dāng)天子宮內(nèi)膜和卵泡發(fā)育情況，采用經(jīng)陰道彩色多普勒超聲監(jiān)測子宮內(nèi)膜厚度、子宮內(nèi)膜螺旋動(dòng)脈血流阻力指數(shù)(Resistance index，RI)等。注射HCG當(dāng)天采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)、孕酮等血清性激素水平。HCG注射2 d后B超檢查觀察排卵情況，B超提示優(yōu)勢卵泡破裂即為正常排卵。HCG注射14 d和28 d時(shí)，檢查血HCG和接受B超檢查，觀察是否妊娠，其中HCG≥20 U/L為生化妊娠，B超提示宮腔內(nèi)孕囊、胚芽存在和胎心搏動(dòng)為臨床妊娠。停藥后隨訪至少3個(gè)月，觀察卵泡未破裂黃素化綜合征(LUF)和卵巢過度刺激綜合征(OHSS)發(fā)生率以及早期流產(chǎn)情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 子宮內(nèi)膜和卵泡發(fā)育情況比較

HCG注射當(dāng)天，觀察組成熟卵泡個(gè)數(shù)低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組子宮內(nèi)膜厚度、RI相較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組子宮內(nèi)膜和卵泡發(fā)育情況比較

*P<0.05，與對照組比較。

2.2 血清性激素檢測比較

HCG注射當(dāng)天，觀察組E2水平低于對照組(P<0.05)，兩組LH、P水平相較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組血清性激素檢測比較

*P<0.05，與對照組比較。

2.3 排卵及妊娠結(jié)局比較

觀察組排卵率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組妊娠率、早期流產(chǎn)率和LUF、OHSS發(fā)生率相較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組排卵和妊娠結(jié)局情況比較[n(%)]

*P<0.05，與對照組比較。

3 討論

近年來，我國育齡女子不孕問題日益突出，其中排卵性障礙占不孕患者的20%～40%，不僅給患者家庭帶來沉重的心理痛苦，而且在一定程度上影響我國人口增長，不利于“二胎政策”的有效執(zhí)行，是新生兒出生率下降的原因之一。PCOS是典型的排卵障礙型不孕疾病，以排卵功能紊亂/喪失、高雄激素血癥、胰島素抵抗等為基本特征，臨床多表現(xiàn)為月經(jīng)周期不規(guī)律、不孕、多毛、痤瘡等癥狀。藥物促排卵是臨床治療PCOS不孕的主要手段之一，CC為人工合成非甾體制劑，化學(xué)結(jié)構(gòu)和雌激素較類似，能有效拮抗雌激素，通過下丘腦-垂體雌激素受體競爭性結(jié)合，調(diào)節(jié)性激素分泌和刺激卵泡生成，促排卵效果顯著[5-6]。但由于CC具有弱雌激素和抗雄激素的雙重作用，會(huì)影響子宮內(nèi)膜生長和宮頸粘液產(chǎn)生，不利于受精和胚胎著床，即存在“高排低孕”的局限性，妊娠率并不理想[7]。目前，臨床多采用CC聯(lián)合補(bǔ)佳樂的用藥方案，促排卵助孕效果令人滿意。補(bǔ)佳樂是人體內(nèi)源性雌激素17β-E2的前體物質(zhì)，能為子宮內(nèi)膜生長補(bǔ)充必需的雌激素，刺激宮頸黏液分泌并降低其黏稠度，便于精子穿透，促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長和容受性增加,有助于胚胎著床，明顯提高妊娠成功率和減少早期流產(chǎn)的發(fā)生[8-9]。

LE原本為乳腺癌尤其是絕經(jīng)后乳腺癌患者化療用藥，抗腫瘤和預(yù)防復(fù)發(fā)效果顯著，其作用機(jī)制是通過抑制芳香化酶降低雌激素水平，進(jìn)而消除雌激素對腫瘤生長的刺激作用，且LE對全身各系統(tǒng)靶器官無潛在毒性，耐受性好、藥理作用強(qiáng)[10]。近些年，LE在促排卵治療中取得積極效果，受到臨床高度重視。其促排卵機(jī)制具有以下特點(diǎn)：(1)中樞性。LE可通過抑制芳香酶活性，解除雌激素對下丘腦-垂體的負(fù)反饋抑制，刺激內(nèi)源性促性腺激素分泌和促進(jìn)卵泡發(fā)育[11]。(2)外周性。LE可抑制雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化，增加卵巢內(nèi)雄激素含量，可刺激胰島素樣生長因子1等表達(dá)，與FSH協(xié)同作用下促進(jìn)卵泡生長，且雄激素可促進(jìn)竇前卵泡和竇卵泡生長，當(dāng)竇卵泡大小為5～6 mm時(shí)，促排卵成功率明顯升高[12]。此外，與CC相比較，LE的半衰期和作用時(shí)間較短，體內(nèi)代謝快，不占據(jù)雌激素受體(ER)，可促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長，對宮頸黏液無不利影響[13]。當(dāng)卵泡發(fā)育逐漸成熟和雌激素表達(dá)升高時(shí)，可協(xié)調(diào)正常負(fù)反饋機(jī)制，對促進(jìn)單個(gè)優(yōu)勢卵泡的生長發(fā)育成熟和排卵等優(yōu)勢明顯，因此一般極少出現(xiàn)多卵泡排卵，減少LUF、OHSS發(fā)生，妊娠成功率較高[14]。本研究顯示，觀察組成熟卵泡數(shù)量和排卵率不及對照組，但LE對雌激素的抑制作用顯著，E2表達(dá)明顯低于對照組，促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長，且兩組妊娠率、早期流產(chǎn)率和LUF、OHSS發(fā)生率均無顯著差異，這和文獻(xiàn)報(bào)道[15]相吻合，提示CC聯(lián)合補(bǔ)佳樂在促排卵方面效果可能優(yōu)于LE，但LE在促進(jìn)單個(gè)卵泡生長發(fā)育方面有效更具優(yōu)勢。

綜上所述，LE與CC聯(lián)合補(bǔ)佳樂均是臨床PCOS有效的促排卵助孕治療方案，對于LE使用受限的醫(yī)院，可考慮CC促排卵同時(shí)聯(lián)合補(bǔ)佳樂補(bǔ)充雌激素，以提高妊娠率。近些年，隨著臨床對LE的使用時(shí)機(jī)、用藥劑量的不斷完善和PCOS機(jī)制認(rèn)識(shí)水平加深，與CC聯(lián)合補(bǔ)佳樂方案相較， LE治療PCOS患者可取得更滿意的促排卵助孕效果，值得臨床推廣應(yīng)用。