潘曉燕，董 靜*

（1.山東省即墨市人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，山東 青島 266200； 2.青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，山東 青島 266200）

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種全身性以及慢性的自身免疫性疾病，臨床研究顯示，該疾病主要為炎性滑膜炎，同時(shí)伴有侵襲性及對(duì)稱性等特征，好發(fā)于女性，男女患病率之比為1：2[1]，以20～50歲為發(fā)病的高峰，一旦診斷出類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者通常需要長(zhǎng)期性的進(jìn)行藥物治療。而近年來(lái)醫(yī)療技術(shù)發(fā)展也促進(jìn)了新藥制劑的不斷更新，患者均獲得不錯(cuò)臨床療效。尤其對(duì)于具有生育需求的女性患者液帶來(lái)較大福音，但病因機(jī)制等目前還有待探究，研究發(fā)現(xiàn)女性患者妊娠期前后RA的臨床表現(xiàn)不一，產(chǎn)后復(fù)發(fā)率高，產(chǎn)前病情得到一定控制[2]。因此，針對(duì)此類患者如何更有效率的采取科學(xué)、合理的方案來(lái)提高母嬰結(jié)局以及改善或控制病情成為臨床上風(fēng)濕疾病領(lǐng)域的一個(gè)研究重點(diǎn)。這就需要我們對(duì)RA患者妊娠前后的病情變化有個(gè)充分的了解和把握，并對(duì)藥物的療效進(jìn)行觀察。本研究的目的旨在觀察類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者妊娠前后的病情變化與治療效果，以期指導(dǎo)RA患者在妊娠期及圍產(chǎn)期的用藥策略，同時(shí)探討其在妊娠期間緩解和產(chǎn)后復(fù)發(fā)的可能機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2005年1月～2004年1月即墨市人民醫(yī)院診治的妊娠并生育的RA患者38例作為研究對(duì)象。均在妊娠前已確診RA。其中，發(fā)病年齡9～32歲，平均24歲，生育年齡28～42歲，平均33.3歲，RA病程2～23年，平均9.32年；入選的病例診斷均符合1983年或2010年ACR診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）無(wú)完整病史或相關(guān)輔助檢查者。（2）有嚴(yán)重心腦血管、肝腎疾病和其他自身免疫性疾病者[3]。

1.2 方法

詳細(xì)收集38例患者在發(fā)病初、產(chǎn)后1個(gè)月、產(chǎn)后6個(gè)月、產(chǎn)后12個(gè)月時(shí)的臨床癥狀及體征、血清學(xué)檢查、影像學(xué)檢查、治療方案及分娩時(shí)及新生兒情況等，并分別計(jì)算其在各個(gè)時(shí)段的DAS28評(píng)分，并作統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，以此來(lái)評(píng)估患者在不同時(shí)期的病情活動(dòng)程度及治療效果。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（n），百分?jǐn)?shù)（%）表示，采用x2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況

38例患者產(chǎn)后復(fù)發(fā)的時(shí)間為產(chǎn)后第1～12月，中位數(shù)為6.3個(gè)月。38例中有6例有妊娠合并癥，3例合并妊娠期糖尿病，3例合并妊高癥；懷孕次數(shù)1～4次，中位數(shù)為1次；新生兒中男女比例為21：18，其中一例雙胎并早產(chǎn)，其余均為足月產(chǎn)；2例面部畸形，1例先天性心臟??；新生兒體重為2.5～4.4 kg，平均體重3.36 kg；21例為剖宮產(chǎn)，17例順產(chǎn)；24例妊娠期停藥，13例口服小劑量糖皮質(zhì)激素，2例應(yīng)用生物制劑。產(chǎn)后12個(gè)月時(shí)有34例已停止哺乳，恢復(fù)妊娠前治療方案，有6例加用其他DMARDs藥物。

2.2 38例患者在發(fā)病時(shí)、產(chǎn)后1個(gè)月、產(chǎn)后6個(gè)月、產(chǎn)后12個(gè)月的DAS28評(píng)分進(jìn)行兩兩比較

發(fā)病時(shí)的病情活動(dòng)度明顯高于產(chǎn)后1個(gè)月、6個(gè)月和12個(gè)月，（P＜0.05），說(shuō)明RA患者盡管產(chǎn)后復(fù)發(fā)，但在產(chǎn)后1年內(nèi)大多數(shù)的病情活動(dòng)度較發(fā)病時(shí)輕；產(chǎn)后6個(gè)月的病情活動(dòng)度明顯高于產(chǎn)后1個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說(shuō)明到產(chǎn)后6個(gè)月時(shí)大多數(shù)妊娠后緩解的患者病情復(fù)發(fā)，或者多數(shù)未完全緩解的患者病情加重；產(chǎn)后12個(gè)月的病情活動(dòng)度明顯低于產(chǎn)后6個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說(shuō)明在病情復(fù)發(fā)后恢復(fù)到原來(lái)的治療方案，大多數(shù)可得到臨床緩解，但仍有少數(shù)仍有較高的疾病活動(dòng)度，需要加用其他DMARDs或生物制劑才能緩解；產(chǎn)后1個(gè)月病情活動(dòng)度較產(chǎn)后12個(gè)月要低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說(shuō)明妊娠所帶來(lái)的臨床緩解可能是部分藥物無(wú)法做到的。見(jiàn)表1、圖1。

表1 不同時(shí)期的DAS28評(píng)分

表1 不同時(shí)期的DAS28評(píng)分

例數(shù)（n=38） 發(fā)病時(shí) 產(chǎn)后1個(gè)月 產(chǎn)后6個(gè)月 產(chǎn)后12個(gè)月DAS28評(píng)分 6.75±0.71 2.42±0.49 5.33±0.95 2.85±0.66

圖1 不同時(shí)期的DAS28評(píng)分柱狀圖

2.3 產(chǎn)后不同時(shí)期的緩解率

38例患者中產(chǎn)后一月時(shí)維持疾病低活動(dòng)度的占89.5%，產(chǎn)后6個(gè)月疾病處于中高活動(dòng)度的占86.8%，產(chǎn)后12個(gè)月處于疾病低活動(dòng)度的占73.7%。見(jiàn)表2。

表2 產(chǎn)后不同時(shí)期的緩解率

3 討 論

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是風(fēng)濕科最常見(jiàn)的自身免疫病之一，RA與妊娠的關(guān)系國(guó)內(nèi)外已有很多研究，已經(jīng)被證實(shí)RA與SLE不同，在妊娠后約90%的患者即使不用藥病情也會(huì)得到緩解，這種緩解可能一直延續(xù)到產(chǎn)后1～3個(gè)月，而在產(chǎn)后3～9個(gè)月時(shí)，RA患者又會(huì)出現(xiàn)一個(gè)爆發(fā)---即活動(dòng)的小高峰[4]；因?yàn)樵诋a(chǎn)后哺乳期能應(yīng)用的藥物有限，多數(shù)患者會(huì)擔(dān)心藥物的副作用會(huì)影響到胎兒，因此很多RA患者就選擇不吃藥，繼續(xù)哺乳，或僅口服小劑量激素維持，而到產(chǎn)后6個(gè)月以后，很多RA患者的病情明顯活動(dòng)，影響功能，這時(shí)才可能停止哺乳，藥物治療。恢復(fù)到以前的治療方案，大多數(shù)患者在產(chǎn)后12個(gè)月可得到緩解。

本研究有89.5%RA患者妊娠后病情緩解或處于低疾病活動(dòng)度，同時(shí)也驗(yàn)證了妊娠可以使大多數(shù)RA患者病情緩解的理論。但是什么原因使RA在妊娠期緩解，目前機(jī)制仍不清楚，可能的原因如下：①妊娠后，孕酮及雌激素升高的同時(shí)也會(huì)由于相關(guān)反饋機(jī)制致使糖皮質(zhì)激素處于上升狀態(tài)，一方面可對(duì)抗炎因子TGFβ生成起到誘導(dǎo)作用，另一方面對(duì)TNFα、IL-8、IL-2、IFN-γ、IL-1.等促炎細(xì)胞因子的生成具有顯著的抑制效果，使病情改善[5]；②妊娠后激素分泌的轉(zhuǎn)換，Thl/Th2型免疫應(yīng)答的平衡以及T細(xì)胞的活性可通過(guò)較高水平的雌激素進(jìn)行間接調(diào)控以及抑制；不僅抑制T細(xì)胞生成TNFα，還可通過(guò)生成IL-10來(lái)對(duì)T細(xì)胞的細(xì)胞毒性進(jìn)行有效控制；進(jìn)而使得間質(zhì)細(xì)胞的產(chǎn)物TNF-a、IL-1/6等細(xì)胞因子的生成減少，而此類細(xì)胞因子在促進(jìn)RA發(fā)生發(fā)展中扮演著較為重要的作用。另一方面，T細(xì)胞產(chǎn)生IL-10、IL-4也可通過(guò)孕激素誘導(dǎo)而來(lái)，對(duì)于Th的分化及增殖也起到促進(jìn)效果。此外，妊娠期淋巴細(xì)胞可以產(chǎn)生孕激素受體和孕激素誘導(dǎo)阻斷因子（progesteron-induced blocking facto- PIBF），PIBF具有較強(qiáng)的抑制自然殺傷細(xì)胞（natrxral killer cell NK cell）活性的作用，同時(shí)PIBF陽(yáng)性的淋巴細(xì)胞可以分泌IL-10，降低RA的活動(dòng)性，使病情改善；有研究提出妊娠的免疫應(yīng)答現(xiàn)象可能和Th2相關(guān)細(xì)胞因子ILK、IL-10、IL-13的分泌上升，Thl相關(guān)細(xì)胞因IL-1、IL-2、IFN-γ、IL-12、TNF、的分泌降低等存在相關(guān)。妊娠期RA癥狀緩解可能和上述總體細(xì)胞因子分泌變化致使Th2免疫應(yīng)答占優(yōu)具有一定聯(lián)系[6]。③調(diào)節(jié)性T細(xì)胞亞群的變化，能夠減少對(duì)炎癥免疫的應(yīng)答，不但使母體對(duì)胎兒產(chǎn)生免疫耐受，同時(shí)也使對(duì)RA的免疫應(yīng)答減少，炎癥反應(yīng)減輕，從而使病情改善。④雖然針對(duì)治療后患者普遍感受良好，但仍有近1/4的妊娠合并RA患者癥狀改善不夠理想，部分患者加重趨勢(shì)明顯，因此需從其它因素進(jìn)行綜合分析[7]。

本組研究發(fā)現(xiàn)86.8%的RA患者產(chǎn)后6個(gè)月處于疾病的中高活動(dòng)度狀態(tài)，但總的來(lái)說(shuō)仍比發(fā)病時(shí)要輕，而復(fù)發(fā)后恢復(fù)到原來(lái)的治療方案，仍有73.7%的患者可以得到緩解或處于疾病低活動(dòng)度。但同時(shí)也說(shuō)明有26.3%的患者即使恢復(fù)了原方案，仍處于中高疾病活動(dòng)度，這些就需要增加免疫抑制劑聯(lián)合用藥，或應(yīng)用生物制劑使疾病緩解或達(dá)低疾病活動(dòng)度。RA產(chǎn)后1年內(nèi)會(huì)復(fù)發(fā)，尤其是在產(chǎn)后3-9個(gè)月時(shí)，其發(fā)生機(jī)制目前也未明確，根據(jù)其緩解的可能原因，來(lái)推測(cè)其可能的機(jī)制如下：①產(chǎn)后激素分泌的轉(zhuǎn)換，使有抗炎作用的激素水平迅速下降，使Thl相關(guān)細(xì)胞因子的促炎作用占主導(dǎo)，從而使病情復(fù)發(fā)；②有研究表明胚胎細(xì)胞在母體內(nèi)形成微嵌合體，這種微嵌合體自妊娠時(shí)產(chǎn)生，可持續(xù)到產(chǎn)后1-5年，其在妊娠期可能是胎兒的保護(hù)性因素，而在產(chǎn)后可能成為RA的促發(fā)因素，但是其在不同時(shí)期的作用機(jī)制可能是不同的，目前還不清楚；③產(chǎn)次的影響，最近一個(gè)前瞻性的研究表明，至少有過(guò)一次或多次生產(chǎn)的婦女與未經(jīng)產(chǎn)的婦女比較，隨著時(shí)間的推移，其致殘率及疾病的活動(dòng)度更低，但也有研究表明產(chǎn)次與疾病活動(dòng)度無(wú)關(guān)[8]。④泌乳的影響，一項(xiàng)研究表明第一次妊娠分娩后一年內(nèi)RA發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加，可能與泌乳素有關(guān)；⑤高低度的RF和抗CCP抗體，目前是否與之有關(guān)尚存在爭(zhēng)議，盡管其為RA預(yù)后的危險(xiǎn)因素，但從本次研究并未發(fā)現(xiàn)高低度的RF與抗CCP抗體如RA的產(chǎn)后復(fù)發(fā)有何關(guān)聯(lián)，但也可能與樣本量小有關(guān)，尚待進(jìn)一步研究。

綜上所述，RA患者在病情穩(wěn)定后可以妊娠，且RA穩(wěn)定后對(duì)妊娠率是無(wú)明顯影響的，但出于病情明顯活動(dòng)期的患者可能會(huì)降低受孕率。雖然在妊娠時(shí)大多RA患者病情會(huì)得以緩解，但在產(chǎn)后1～12個(gè)月，尤其是在3-9個(gè)月時(shí)，大多會(huì)復(fù)發(fā)，如果不及時(shí)的給予控制，可能會(huì)增加致殘的風(fēng)險(xiǎn)。因此在產(chǎn)后出現(xiàn)關(guān)節(jié)癥狀加重時(shí)，應(yīng)適當(dāng)增加不影響哺乳的藥物如小劑量激素、HCQ、非甾體抗炎藥等來(lái)控制病情，以保障嬰兒的母乳喂養(yǎng)；但當(dāng)有限的藥物不能有效的控制病情時(shí)，患者應(yīng)該果斷的斷乳，加強(qiáng)藥物來(lái)控制病情，以免病情復(fù)發(fā)難治，致畸致殘。