林凱遠，劉相艷，莊莉，辛海亮，壽張飛，鄭小平〔樹蘭（杭州）醫(yī)院，浙江杭州 330103〕

移植物抗宿主?。╣raft-versus-host disease，GVHD）是實體器官移植術后的一種嚴重并發(fā)癥，發(fā)生率約為 0.1% ～ 1.0%，病死率超過 75%［1-2］。實體器官移植受者GVHD的發(fā)生多見于小腸移植和肝移植，腎移植罕見［3］。GVHD主要以皮疹、腹瀉、發(fā)熱及全血細胞減少為早期主要表現(xiàn)，但臨床癥狀特異性較差，容易被臨床醫(yī)生忽視，并且易與藥疹、感染等疾病相混淆，對GVHD的診斷及治療造成困難。本文報道1例腎移植術后高度懷疑GVHD的患者，通過皮膚組織活檢，并結合臨床癥狀，從而明確GVHD診斷。經(jīng)停用免疫抑制劑，小劑量甲潑尼龍沖擊治療，免疫球蛋白聯(lián)合胸腺肽提升免疫力，抗感染、營養(yǎng)支持，患者病情一度出現(xiàn)好轉，但患者最終還是死于失血性休克以及多臟器功能衰竭?？偨YGVHD的診療經(jīng)驗并進行探討。

1 資料與方法

1.1 臨床病歷：患者，女性，31歲，因“尿毒癥”接受腎移植術，術后予嗎替麥考酚酯、他克莫司聯(lián)合甲潑尼龍三聯(lián)抗排斥反應治療，同時輔以抗感染及對癥支持治療。患者術后腎功能恢復良好，每日尿量維持在1500 ml以上，肌酐水平由術前最高932 μmol/L 逐漸逐漸下降至 178 μmol/L。

患者術后第15天無明顯誘因下出現(xiàn)口腔黏膜潰瘍以及前額皮疹，后逐漸擴展至頸胸部以及四肢，伴瘙癢并迅速融合成片，合并發(fā)熱，體溫38.5 ～ 40.1℃，術后第25天患者皮疹進一步加劇，擴散至全身，并出現(xiàn)皮膚破損，全身剝脫性皮炎樣改變，同時出現(xiàn)腹瀉、嘔血及便血等消化道癥狀。實驗室檢查提示全血細胞減少，以白細胞及血小板為顯著，呈進行性下降，最低時白細胞0.2×109/L，血小板1×109/L。同時患者逐漸出現(xiàn)尿量減少，血肌酐水平升高至348 μmol/L。

1.2 診斷方法：皮膚組織活檢：在患者皮損處獲取皮膚組織，進行活體組織檢查，將皮膚組織置于Bouin’s固定液中固定3 h，隨后再行梯度脫水、浸蠟、常規(guī)石蠟包埋固定、連續(xù)切片、蘇木精-伊紅染色以及Masson染色等處理，最后在顯微鏡下進行觀察。

1.3 倫理學：本研究符合醫(yī)學倫理學標準，得到醫(yī)院倫理委員會審批（審批號：2019037）。

2 結 果

2.1 GVHD的確診：患者破損處皮膚活檢病理，皮膚表皮基底層細胞局灶空泡變性，表皮內可見嗜酸性壞死，真皮層淋巴細胞浸潤性GVHD改變，免疫組化提示：CD4（+），CD8（+），同時結合患者的臨床癥狀，確診腎移植術后GVHD。

2.2 診治經(jīng)過：患者入院時未攜帶手術醫(yī)院的醫(yī)學材料，根據(jù)患者的臨床癥狀，高度懷疑GVHD，鑒于GVHD病程進展快，病情兇險，預后差，若等待皮膚活體組織檢查結果，將會錯過治療時機，遂在行皮膚活檢的同時，并予以停用嗎替麥考酚酯和他克莫司抗排斥反應藥物，小劑量甲潑尼龍（2 mg/kg），免疫球蛋白（25 g/d）聯(lián)合胸腺肽治療，同時積極抗感染（美羅培南、多黏菌素），重組粒細胞集落刺激因子聯(lián)合重組人血小板生成素促進骨髓功能恢復，輸血、補充凝血因子、營養(yǎng)支持，加強皮膚護理。因為移植腎功能損害，尿量減少，肌酐水平持續(xù)升高，遂予以持續(xù)床邊超濾治療。

經(jīng)過15 d的治療后患者皮損創(chuàng)面逐漸愈合，消化道出血一度得到控制，并留置經(jīng)鼻空腸營養(yǎng)管，開放腸內營養(yǎng)，血常規(guī)提示白細胞和血小板水平逐漸提升。

術后第50天，患者再次出現(xiàn)黑便，給予抑酸抑酶輸血等處理，黑便量逐漸減少，第53天下午突發(fā)大量嘔血，失血性休克，急診胃鏡見胃腔內見大量血凝塊，胃角部見片狀潰瘍，邊緣可見鮮血涌出，鈦夾夾閉止血。但患者消化道出血不能控制，病情迅速惡化，于術后第62天因多臟器功能衰竭死亡。

3 討 論

GVHD是實體器官移植術后的一種嚴重并發(fā)癥，是由移植物中所含供體T淋巴細胞識別受體抗原進而攻擊受體組織器官所造成的病理損傷。實體器官移植GVHD的病例大多見于小腸和肝移植受者，腎移植受者極為罕見［3］，多見于在各移植中心個案報道，相關的系統(tǒng)性的分析和研究比較少見。

腎移植GVHD通常發(fā)生于術后2 ～ 6 周，早期主要表現(xiàn)為皮疹、腹瀉、發(fā)熱及全血細胞減少，但是這些早期的臨床癥狀缺乏明顯的特異性，容易被臨床醫(yī)生忽視，同時也往往容易與感染、藥疹、腸內營養(yǎng)劑不耐受以及免疫抑制劑所致的相關性腹瀉、巨細胞病毒感染及膿毒血癥等引起的骨髓抑制所導致的全血細胞減少相混淆，這些都對GVHD的診斷造成了困難，同時也對GVHD的治療時機造成了延誤，并且GVHD的病情進展迅速，若進一步出現(xiàn)骨髓抑制以及嚴重的全消化道癥狀，臨床治療通常效果不佳，大多數(shù)患者最終死于嚴重的骨髓移植導致的感染性休克和多臟器功能衰竭。因此腎移植術后如出現(xiàn)不明原因的高熱、皮疹、胃腸道癥狀及全血細胞減少的一項或多項應高度警惕GVHD。

人類白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）配型檢測受體組織（如血液、骨髓、皮膚及消化道黏膜）中存在供體淋巴細胞嵌合體，是臨床上檢測 GVHD 的常用方法之一［4］。如果可以結合供體血或組織樣本，通過證實受體組織中是否存在供體淋巴細胞嵌合體，并與組織活檢報告以及臨床癥狀，對GVHD進行診斷［5］。但是本病例獲得供體血標本困難，未能行供受體淋巴細胞嵌合體檢測，對本病例的診斷造成了困難。作者團隊根據(jù)實體器官移植術后GVHD的發(fā)病機制，并查閱相關文獻，移植物攜帶的供體T淋巴細胞在受者體內激活，并攻擊受者的皮膚、黏膜、骨髓等器官，對受者進行組織病理檢查可見大量的淋巴細胞浸潤［6］。因此作者團隊對患者破損皮膚行皮膚組織活檢，皮膚活檢病理提示：皮膚表皮基底層細胞局灶空泡變性，表皮內可見嗜酸性壞死，真皮層淋巴細胞浸潤性GVHD改變，并結合患者的病史及臨床癥狀，最終確診GVHD。

實體器官移植對于實體器官移植術后GVHD的治療，目前有報道建議增加免疫抑制劑的劑量，以抑制受者體內活化的供者淋巴細胞，從而達到緩解甚至控制疾病進展。國內的專家普遍認為GVHD的發(fā)生與免疫抑制過度密切相關，應加強抗感染的同時需下調甚至停用免疫抑制劑［7］。移植術后，移植物中淋巴細胞的清除依賴于受者的免疫系統(tǒng)，若增強或保持同等的免疫抑制，受體的免疫系統(tǒng)處于抑制狀態(tài)，難以對移植物攜帶的淋巴細胞進行徹底清除，基于以上認識，本病例予以停用嗎替麥考酚酯和他克莫司抗排斥反應藥物，并給予免疫球蛋白及胸腺肽治療提升患者免疫力。而糖皮質激素作為治療GVHD的一線用藥，可抑制炎性因子釋放，溶解淋巴細胞及免疫抑制作用。在GVHD急性期給予激素沖擊治療，可以抑制炎性細胞因子的瀑布樣效應，改善全身的癥狀和體征［8］。在停用免疫抑制劑解除患者的免疫抑制狀態(tài)的同時，聯(lián)合小劑量甲潑尼龍（2 mg/kg）沖擊治療，連續(xù)應用5 d［9］，待患者癥狀緩解后甲潑尼龍逐漸減量，并積極抗感染（美羅培南、多黏菌素），重組粒細胞集落刺激因子聯(lián)合重組人血小板生成素促進骨髓功能恢復，輸血、補充凝血因子、營養(yǎng)支持，加強皮膚護理。

本病例患者經(jīng)治療全身皮損逐漸愈合，白細胞以及血小板水平得到一定程度提升，腹瀉以及消化道出血一度控制理想，提示治療方案起到一定的效果。但患者在疾病后期再次出現(xiàn)消化道黏膜潰瘍導致的大出血，最終死于失血性休克以及多臟器功能衰竭。

GVHD在腎移植患者中極其罕見，臨床表現(xiàn)不典型，導致診斷常被延遲，且GVHD的預后極其不佳，大多數(shù)患者最終往往死于嚴重骨髓抑制導致的感染性休克和多臟器功能衰竭。在平時的臨床工作中，一旦移植術后患者出現(xiàn)不明原因的發(fā)熱、皮疹、腹瀉、骨髓抑制等臨床表現(xiàn)應高度懷疑GVHD，在獲得供體血標本困難，不能行供受體淋巴細胞嵌合體檢測的時候，對患者皮膚組織行病理活檢，并結合患者臨床癥狀，可明確GVHD診斷，同時應搶先治療，爭取治療時間，小劑量甲潑尼龍沖擊治療，免疫球蛋白聯(lián)合胸腺肽提升免疫力，積極抗感染，促進患者骨髓功能恢復、營養(yǎng)支持及加強皮膚護理等措施或許可獲得更多受益。