吳 鵬 肖海燕* 張 璇 吳光秀 龍 艷 周 麗 羅潤蘭 文鳳梅

(重慶市涪陵中心醫(yī)院，1 超聲科，2 內(nèi)分泌科，3 科教科，重慶市 408010)

糖尿病是臨床上一種較常見的內(nèi)分泌疾病，因機體長期處于糖代謝紊亂狀態(tài)，可造成腎小球肥大、腎臟微血管損傷，嚴重時可引發(fā)腎間質(zhì)纖維化，進而導致糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)的發(fā)生。由于DN起病隱匿，常不易被察覺，常規(guī)超聲檢查也無特異性表現(xiàn)，出現(xiàn)臨床癥狀如持續(xù)蛋白尿、高血壓等時，病情已發(fā)展到不可逆階段[1]。近年來，超聲造影(contrast-enhanced ultrasound，CEUS)技術發(fā)展迅速，因其可以實時顯示臟器的微血管灌注情況，越來越多地被應用于腎臟疾病微循環(huán)改變的定量分析中。本研究利用CEUS技術對DN治療過程中的腎皮質(zhì)微血流灌注情況進行定量分析，探討其臨床應用價值。現(xiàn)將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年6月至2017年7月我院收治的2型糖尿病住院患者56例為觀察對象，年齡32～60(53.4±3.8)歲。按照糖尿病腎病Mogensen分期法[2]，其中26例為早期DN組(臨床Ⅰ期、Ⅱ期)，男19例，女7例，尿微量白蛋白排泄率<30 mg/24 h；30例為臨床DN組(臨床Ⅲ期、Ⅳ期)，男18例，女12例，尿微量白蛋白排泄率30～300 mg/24 h。另選取我院年齡、性別相匹配的健康體檢者30例為對照組。病例納入標準：確切的糖尿病史，年齡18～60歲，符合世界衛(wèi)生組織的糖尿病診斷標準。對照組納入標準：既往體健，無糖尿病、腎臟疾病、高血壓等病史。排除標準：合并嚴重的心、肝及造血系統(tǒng)疾病。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 早期DN組、臨床DN組患者均給予前列地爾10 μg，加入100 mL生理鹽水中靜脈滴注，1次/d，14 d為1個療程。用藥期間避免同時使用抗凝藥物、血管緊張素轉換酶抑制劑類藥物，以及抗血小板類藥物等。

1.2.2 血生化及超聲檢查 (1)血生化檢查：常規(guī)做血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、血肌酐(serum creatinine，Cr)、白蛋白排泄率(UAE)等生化檢查。(2)超聲檢查：采用東芝Aplio 500型彩色多普勒超聲儀，隨機配備編碼諧波造影及時間-強度曲線(time intensity curve，TIC)分析軟件，造影劑為Bracco公司的聲諾維(Sono Vue)。取左側臥位，二維超聲觀察右腎形態(tài)結構及實質(zhì)回聲表現(xiàn)，并排除腎臟發(fā)育異常、彌漫性腎實質(zhì)病變及腎盂積水病變。然后采用彩色多普勒超聲檢查了解腎實質(zhì)血供情況并測量腎段動脈、腎葉間動脈收縮期流速(peak systolic velocity，PSV)、舒張期流速(end-diastolic velocity，EDV)、阻力指數(shù)(resistance index，RI)等指標，排除副腎動脈伴行。(3)CEUS檢查：在諧波造影模式下，取右腎最大冠狀切面后保持探頭固定，囑受檢者較長時間屏氣，盡量減小呼吸運動導致的腎臟位移影響造影結果。注射造影劑前切換至CHI成像模式，機械指數(shù)設定為0.06，聲諾維(Sono Vue)25 mg干粉溶解于5 mL生理鹽水內(nèi)，充分震蕩后，經(jīng)肘部淺靜脈快速注入2.0 mL，隨后推注5 mL生理鹽水。注射造影劑后連續(xù)觀察右腎3 min并存儲RAW格式視頻。第一次造影結束后，用前列地爾10 μg，加入100 mL生理鹽水中靜脈滴注1 h后，重復造影一次，造影劑劑量同前次?；胤乓曨l觀察造影的全過程，設置取樣部位于腎中段外側皮質(zhì)較厚部分，獲取TIC曲線。根據(jù)TIC獲取達峰時間(time to peak，TTP)、平均渡越時間(mean transit time，MTT)、峰值強度(derived peak intensity，DPI)、曲線下面積(area under the curve，AUC)。

1.3 觀察指標 記錄對照組及早期DN組、臨床DN組治療前后的以下指標：PSV、EDV、RI、AUC、DPI、TTP、MTT。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標準差(x±s)表示，多組數(shù)據(jù)間的比較采用方差分析，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，同組間治療前后采用配對t檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 血流動力學指標比較 治療前，三組腎段動脈、葉間動脈的PSV、EDV及RI比較，差異均有統(tǒng)計意義(均P<0.05)。用藥后，早期DN組、臨床DN組腎段動脈、葉間動脈的PSV、EDV均明顯增高，RI均明顯降低，兩組間比較，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。見表1。

表1 各組患者動脈血流動力學指標比較 (x±s)

續(xù)表1

組別n葉間動脈PSV(cm/s)治療前治療后葉間動脈EDV(cm/s)治療前治療后葉間動脈RI治療前治療后早期DN組2626.30±2.8432.62±3.47?10.86±1.7615.97±1.44?0.59±0.090.51±0.08?臨床DN組3022.34±2.5229.53±3.14?6.03±0.9810.77±1.35?0.73±0.030.64±0.03?對照組3034.70±1.7717.15±0.930.51±0.12F/t值13.6554.73012.11814.2819.34214.667P值<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001

注：與同組治療前比較，*P<0.05。

2.2 腎血流造影灌注參數(shù)比較 注入造影劑后，右腎腎動脈、腎皮質(zhì)髓質(zhì)依次顯影，直至與腎皮質(zhì)強度達到一致。對照組腎皮質(zhì)TIC曲線為非對稱性的單峰曲線，流入相上升支陡直，快速到達峰值強度，峰頂較圓鈍，流出相迅速下降直至基礎水平(圖1)。治療前早期DN組(圖2)及臨床DN組(圖3)TIC曲線流入相上升支較對照組更加陡直，快速到達峰值強度，峰頂尖銳，流出相迅速下降，但廓清到基線水平較緩慢。治療前，早期DN組、臨床DN組及對照組三組間比較，DPI、TTP、MTT、AUC值差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。治療后，早期DN組(圖4)及臨床DN組(圖5)DPI升高，TTP、MTT、AUC均降低，兩組間比較，差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。見表2。

圖1 對照組

圖2 早期DN組前列地爾治療前

圖3 臨床DN組前列地爾治療前

圖4 早期DN組前列地爾治療后

圖5 臨床DN組前列地爾治療后

表2 各組患者超聲造影不同指標比較 (x±s)

續(xù)表2

組別nMTT(s)治療前治療后AUC治療前治療后 早期DN組2636.87±3.5828.26±3.63?2232.04±98.791988.16±64.35? 臨床DN組3046.74±4.8432.59±5.02?2597.02±64.312262.44±53.41? 對照組3026.3±4.021894.67±62.38 F/t值10.3513.54423.13417.219 P值<0.001<0.001<0.001<0.001

注：與同組治療前比較，*P<0.05。

3 討 論

近年來糖尿病患病率不斷上升，DN的發(fā)病人數(shù)也逐年遞增，占糖尿病患者的20%～40%，其中伴有終末期腎病的糖尿病患者5年生存率低于20%。糖尿病患者機體內(nèi)長期處于高血糖狀態(tài)導致腎毛細血管持續(xù)性擴張。早期改變?yōu)槟I血流灌注量增加，腎小球濾過率顯著增高，以及球內(nèi)靜水壓增高。這種長期高濾過、高灌注、高內(nèi)壓狀態(tài)進一步發(fā)展引起腎毛細血管通透性改變，腎小球毛細血管基底膜增厚和系膜擴張，毛細血管管腔逐漸狹窄，腎小球微血管硬化等病理改變，腎微細血管血流動力學參數(shù)也發(fā)生相應變化。超聲造影劑聲諾維(Sono Vue)為脂質(zhì)包裹的六氟化硫(SF6)氣體，其平均直徑僅為2.5 μm，作為一種血流示蹤劑可以隨血液循環(huán)分布到全身臟器，由腎動脈進入腎實質(zhì)毛細血管床后經(jīng)腎靜脈排出，不經(jīng)腎小球-腎小管通路排泄到腎盞內(nèi)[2]。研究證實CEUS信號強度與造影劑微氣泡濃度有相關性，而組織內(nèi)造影劑微氣泡的濃度能夠反應組織血流灌注的水平[3]。因此近幾年逐漸有學者開展對慢性腎病的腎臟造影研究。本研究中，早期DN組腎臟腎段動脈、腎葉間動脈的PSV和EDV均低于對照組，而反映腎血管彈性及灌注阻力的RI增高則提示腎小球內(nèi)壓增高，腎內(nèi)血管床阻力升高，腎內(nèi)微循環(huán)受損，腎臟出現(xiàn)了損傷性改變[4-6]，CEUS表現(xiàn)為對照組腎皮質(zhì)TIC曲線呈非對稱性的單峰曲線，流入相上升支陡直，快速到達峰值強度，峰頂較圓鈍，流出相緩慢下降(圖1)。而早期DN組TIC曲線流入相上升支較對照組更加陡直，快速到達峰值強度，峰頂尖銳，流出相迅速下降(圖2)。造影參數(shù)中早期DN組DPI增加，而TTP、MTT及AUC逐漸降低，說明腎病早期雖然腎小球濾過膜屏障還未受損，但腎內(nèi)小血管阻力已有所增高，導致造影劑微泡灌注時間延長，灌注速率及清除速率下降，腎臟毛細血管內(nèi)造影劑微泡與血液淤積，說明超聲造影參數(shù)能夠反映早期腎功能的改變。而臨床DN的主要病理特征是腎纖維化、腎臟高灌注狀態(tài)惡化、腎臟供血顯著減少、腎小球毛細血管基底膜不斷增厚、腎小球硬化、腎動脈及分支動脈血管發(fā)生粥樣硬化，繼發(fā)血栓形成，導致動脈管腔狹窄或完全阻塞[7]。臨床DN組腎段動脈、腎葉間動脈PSV及EDV則進一步降低，而RI進一步升高。CEUS后TIC曲線表現(xiàn)出流入相上升支較早期DN組更加陡直，DPI較早期DN組進一步降低，而TTP、MTT及AUC繼續(xù)增加，流入相造影劑廓清階段不能迅速降至基礎水平(圖3)，二者有較顯著差異。這與董怡等[8]研究結果相似，說明隨著腎小球動脈的硬化狹窄，進入腎臟微循環(huán)造影劑微泡量減少，造影劑灌注速率明顯減慢，相應單位時間內(nèi)腎實質(zhì)局部血流量也同步下降。

由于目前臨床治療中尚無特效的方法防止DN的發(fā)生與惡化[9]，因此強調(diào)DN需要早期防治。有研究[10]表明早期多療程應用前列地爾可有效減少DN早期和臨床腎功能代償期患者尿蛋白的排泄率，從而改善腎功能，降低腎臟病變進展速度。前列地爾注射液的有效成分為前列腺素E1，其為脂微球包裹藥物，具有靶向作用，能把藥物輸送到受損血管，從而在病灶部位發(fā)揮擴張血管、抑制血小板聚集的作用，增加腎血流量，降低腎血管阻力，調(diào)節(jié)腎小球入球和出球小動脈，降低腎小球毛細血管壓力[11-13]，改善殘存腎單位的高灌注和高濾過狀態(tài)。本研究在使用前列地爾短期治療早期DN與臨床期DN組患者后，再次分析其造影后TIC曲線參數(shù)的改變，結合腎段動脈、腎葉間動脈血流速、RI值等指標了解不同腎病階段的腎血管灌注對于藥物治療的改善差異性。治療后，早期DN組與臨床DN組的腎段動脈、葉間動脈PSV及EDV均明顯升高，且腎段動脈PSV及EDV上升幅度最大，而RI降低更明顯(均P<0.05)。CEUS后TIC曲線，早期DN 組(圖4)與臨床DN組(圖5)DPI均有升高，早期DN組升高較明顯。TTP、MTT及AUC的數(shù)值均有不同程度降低，且早期DN組下降幅度大于臨床DN組(均P<0.05)。早期DN組流出相造影劑廓清階段下降更接近基礎水平，更接近于對照組，說明前列腺素E1能夠降低患者腎小球毛細血管壓力以及腎血管阻力，增加腎小球血流量，除了能有效降低尿素氮、肌酐以及尿白蛋白排泄率，改善腎功能，還可改善其血流動力學[14]。造影結果顯示腎臟作為前列腺素E1的靶器官之一，早期DN組的治療效果優(yōu)于臨床DN組，與二者在腎小球微循環(huán)損傷的差異程度密切相關。

綜上所述，CEUS技術作為一種成熟的血流灌注顯像技術，不僅可以較靈敏地反映DN患者腎臟微血管損傷所造成的局部血流動力學改變，而且結合造影曲線多參數(shù)分析，可以評估前列地爾對不同階段腎病的治療效果，具有操作方便、無副作用、敏感度高、可重復檢查等優(yōu)點，臨床推廣應用價值高。