滕大洪，楊怡萍，鄭虹（天津市第一中心醫(yī)院器官移植中心，天津 300192）

肝移植是治療終末期肝病的有效治療手段， 術(shù)中失血是其常見(jiàn)的并發(fā)癥之一。在肝移植開(kāi)展早期常常面臨這樣的局面［1］。多年來(lái)，隨著外科技術(shù)和麻醉管理的改進(jìn)，上述情況逐漸消失，減少手術(shù)輸血量甚至無(wú)輸血移植指日可待。Massicotte等［2］的研究顯示其中心高達(dá)79%的肝移植患者在手術(shù)期間不需要輸血。

早在1990 — 1993 年間，美國(guó)匹茲堡Starzl 教授連續(xù)進(jìn)行了4 例無(wú)輸血肝移植，手術(shù)過(guò)程順利，術(shù)后患者均獲得長(zhǎng)期生存［3］。此4 例患者均屬于“耶和華見(jiàn)證會(huì)”信徒，其宗教信仰不允許輸血治療。Starzl 教授通過(guò)總結(jié)上述病例特點(diǎn)，提出術(shù)前提高血色素水平，術(shù)中減少出血、糾正凝血功能是無(wú)輸血肝移植順利實(shí)施的關(guān)鍵。此后，又有許多“耶和華見(jiàn)證會(huì)”信徒不輸血肝移植成功的報(bào)道［4-5］， 此類(lèi)患者人群的特殊需求推動(dòng)了肝移植輸血管理觀念的改變和相關(guān)技術(shù)規(guī)范的建立與完善。

通過(guò)對(duì)比不輸血肝移植病例與同期接受輸血治療的肝移植病例，研究者發(fā)現(xiàn)兩組在重癥監(jiān)護(hù)病 房（intensive care unit，ICU）滯留時(shí)間、再次手術(shù)率、術(shù)后生存率等指標(biāo)存在顯著性差異，提出大量輸 血（大于6 U RBC）可能對(duì)肝移植患者術(shù)后生存存在不利影響［6］。目前認(rèn)為術(shù)中輸血可能導(dǎo)致的不良影響包括：① 因血制品中積累有非特異性可溶性免疫介質(zhì)，可能引起與輸血相關(guān)的免疫反應(yīng)； 大量輸血導(dǎo)致循環(huán)負(fù)荷過(guò)重引起急性充血性左心功能衰竭；② 輸血相關(guān)急性肺損傷；③ 溶血反應(yīng)（急性或遲發(fā)性）；④ 急性非溶血性輸血反應(yīng)（發(fā)熱、過(guò)敏或兩者皆有）、與輸血有關(guān)的消化不良、輸血后紫癜、與輸血有關(guān)的移植物抗宿主病和輸血傳染感染（細(xì)菌、病毒和朊病毒）等［7］。移植術(shù)中輸血導(dǎo)致預(yù)后不良的具體機(jī)制尚不明確。有研究認(rèn)為術(shù)中紅細(xì)胞輸注每增加1 U，感染的風(fēng)險(xiǎn)增加7%［8］，輸注血液中殘留的供體白細(xì)胞、白細(xì)胞抗原、具有生物活性的脂質(zhì)成分均與不良預(yù)后有關(guān)［9］。Child-Pugh 分級(jí)及凝血功能相似的患者，術(shù)中接受更多輸血量的患者出現(xiàn)需要再次手術(shù)的出血、吻合口瘺的比率明顯升高［10］。單因素分析發(fā)現(xiàn)不論是輸注紅細(xì)胞、血漿還是血小板，都與術(shù)后預(yù)后不良相關(guān)［11］，特別是血漿和血小板是造成輸血后急性肺損傷的重要原因。

肝移植患者多為終末期肝病、凝血功能障礙等導(dǎo)致術(shù)中失血較多，是術(shù)中輸血量大的重要原因。最近研究發(fā)現(xiàn)，在慢性肝病中，除Ⅷ因子和Von Willebrand 因子（vWF）增加外，所有促凝血因子均降低。內(nèi)源性抗凝血因子水平、抗凝血酶和蛋白C 含量下降，一氧化氮和前環(huán)素含量升高。組織纖溶酶原激活劑（tissue plamnipen activator，t-PA）和纖溶酶原激活劑抑制劑（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）的濃度出現(xiàn)再平衡［12］。 這種凝血平衡采用凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）測(cè)量不準(zhǔn)確，因此可能會(huì)錯(cuò)誤地反映出血的風(fēng)險(xiǎn)［13］。肝臟疾病中vWF 水平的增加促進(jìn)了血小板聚集。ADAMTS-13（vWF 切割蛋白酶）具有抑制vWF 的功能，在肝臟疾病時(shí)含量減少， 也使得血小板活性增加，這也就解釋了在肝病情況下即使血小板低至60×109/L，仍能保持凝血酶生成的原因。因此，在這些患者中，凝血功能代償性產(chǎn)生脆弱的再平衡，并沒(méi)有出現(xiàn)顯著的出血傾向，而是儲(chǔ)備能力下降，這種“平衡”易于受到各種因素的破壞，而導(dǎo)致出血或血栓。

在移植的病肝切除階段，過(guò)度出血與手術(shù)解剖困難程度以及門(mén)脈高壓的存在有很大關(guān)系，而在無(wú)肝期，凝血因子的合成和清除都有所減少。因?yàn)閠-PA 清除減少而PAI-1 水平保持相對(duì)不變，導(dǎo)致纖溶活性增強(qiáng)。在再灌注過(guò)程中，由于“類(lèi)肝素效 應(yīng)”［14］、供體肝竇中血小板附著、廣泛凝血因子減少、PAI-1 減少和抗纖溶因子的作用，嚴(yán)重的凝血異常是常見(jiàn)的。再灌注后，移植物血管內(nèi)皮釋放t-PA，導(dǎo)致纖溶亢進(jìn)［15］。通常纖溶亢進(jìn)狀態(tài)在再灌注后1 h 內(nèi)能得到緩解，但如果是邊緣移植物或移植物功能恢復(fù)不良，則纖溶亢進(jìn)狀態(tài)可能持續(xù)。此時(shí)需要使用抗纖溶藥物以改善這種狀態(tài)。

有研究者試圖建立能夠預(yù)測(cè)肝移植術(shù)中大量輸血的風(fēng)險(xiǎn)模型，如受者因素、供肝因素及手術(shù)相關(guān)變量等，McKlusky 風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)是其中之一， 包括：年齡＞40 歲；血紅蛋白濃度＜100 g/L；國(guó)際 標(biāo)準(zhǔn)化比值 （international normalized ratio，INR）＞2.0； 血小板值＜70×109/L；肌酐：女性＞100 μmol/L， 男性＞120 μmol/L；白蛋白＜24 g/L；以及再次移植［16］。然而，很難建立真正的輸血需求預(yù)測(cè)模型。通常認(rèn)為肝病嚴(yán)重程度與輸血風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)。一組研究顯示終末期肝病模型平均評(píng)分為（22±10）的重癥患者與低分者相比輸血率沒(méi)有顯著差異，其術(shù)中平均輸血量為 （0.5±1.3） U 紅細(xì)胞［17］。盡管 如此，25 分或以上的綜合評(píng)分表明病情嚴(yán)重， 臨床醫(yī)生應(yīng)警惕這些患者輸血風(fēng)險(xiǎn)的增加。在許多研究中，血紅蛋白濃度被證明有預(yù)測(cè)輸血風(fēng)險(xiǎn)的作用［17-18］，貧血患者具有輸血的最大風(fēng)險(xiǎn)。血小板減少也會(huì)增加輸血風(fēng)險(xiǎn)。而在一項(xiàng)研究中，多因素分析發(fā)現(xiàn)血小板與輸血不具有相關(guān)性，但凝血酶原時(shí)間被列為預(yù)測(cè)變量［19］。低基線纖維蛋白原濃度可導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)［20］。纖維蛋白降解產(chǎn)物的數(shù)量也可以預(yù)測(cè)輸血風(fēng)險(xiǎn)的增加［21］。接受者年齡與輸血預(yù)測(cè)有關(guān)［19-21］，50 歲以上的受者是風(fēng)險(xiǎn)最高的群體。增加手術(shù)技術(shù)難度的因素，包括腹部手術(shù)史、局部炎癥黏連等會(huì)延長(zhǎng)手術(shù)時(shí)間，可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)，是輸血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。影響手術(shù)持續(xù)時(shí)間的另一個(gè)變量是移植團(tuán)隊(duì)的經(jīng)驗(yàn)，它直接影響到手術(shù)中失血量，特別是在病肝解剖階段。其他增加手術(shù)技術(shù)難度的因素如門(mén)脈血栓形成，也會(huì)增加出血 風(fēng)險(xiǎn)［22］。

雖然面對(duì)如此眾多的出血風(fēng)險(xiǎn)，通過(guò)合理的外科技術(shù)手段及圍術(shù)期對(duì)癥治療干預(yù)，仍然可以做到減少失血，耐受貧血，最終實(shí)現(xiàn)無(wú)輸血肝移植。 術(shù)前可以充分利用藥物改善貧血，提高患者血色素水平，糾正可逆的心肺功能損傷，使得患者在術(shù)中局部良好的低血色素耐受性。術(shù)中通過(guò)各種方法降低中心靜脈壓（central venous pressure，CVP）， 是減少術(shù)中失血的重要措施，可施行的方法包括先期自體血儲(chǔ)存、等容血液稀釋?zhuān)诮档虲VP 同時(shí)減少了丟失血液中的血紅蛋白含量，進(jìn)一步減少了術(shù)中失血。同時(shí)，通過(guò)密切監(jiān)測(cè)術(shù)中患者凝血功能變化，積極應(yīng)用凝血藥物及抗纖溶藥物等在不同階段進(jìn)行對(duì)癥治療，可以保持凝血功能平衡不被破壞。對(duì)于許多簡(jiǎn)單的肝移植受者來(lái)說(shuō)，在最大失血量估計(jì)限制在2 500 ～3 500 ml 的情況下，可以安全地實(shí)施不輸血的肝移植術(shù)［22］。下面，具體闡述一下不輸血肝移植的圍術(shù)期的干預(yù)措施。

1 術(shù)前貧血的識(shí)別和治療

貧血在慢性終末期肝病中很常見(jiàn)。其病因是多因素的，包括葉酸及鐵缺乏、脾功能亢進(jìn)、水鈉潴留導(dǎo)致的血液稀釋、溶血、嗜肝病毒或乙醇相關(guān)的骨髓抑制、腎功能不全、靜脈曲張破裂出血等。

治療策略包括使用重組人紅細(xì)胞生成素（recombinant human erythropoietin，rhEPO）、鐵和葉酸來(lái)增加紅細(xì)胞質(zhì)量。對(duì)于貧血患者，首先應(yīng)檢測(cè)鐵蛋白與轉(zhuǎn)鐵蛋白水平是否異常，檢測(cè)血清中葉酸、維生素B12等水平變化，并根據(jù)結(jié)果采取補(bǔ)充鐵劑、葉酸等手段提高紅細(xì)胞數(shù)量。鐵的使用對(duì)缺鐵性小細(xì)胞性貧血患者有益，而那些功能性缺鐵的患者，盡管體內(nèi)總的鐵儲(chǔ)存量正常，但鐵劑仍可用于代謝過(guò)程的鐵減少。促紅細(xì)胞生成素在腎臟中產(chǎn)生，刺激紅細(xì)胞生成。貧血患者通過(guò)r-Epo 治療，在3 d 內(nèi)可見(jiàn)紅細(xì)胞生成，7 d 內(nèi)產(chǎn)生的紅細(xì)胞相當(dāng)于 1 U 的血液，28 d 內(nèi)可產(chǎn)生5 U 血液［23-24］。一般采用每周兩次皮下注射rhEPO 20000 U 或者每周 1 次皮下注射40000 U 治療方案，直到等待肝移植的患者血液中紅細(xì)胞比容達(dá)到45%。需要注意的是，rhEPO 治療可能伴隨血栓事件風(fēng)險(xiǎn)，必須非常小心地進(jìn)行，并在治療過(guò)程中密切監(jiān)測(cè)血栓形成的可能。

術(shù)前自體血儲(chǔ)存技術(shù)（preoperative autologous blood donation，PAD），是指在術(shù)前2 ～4 周將自體血液采集儲(chǔ)存起來(lái)，然后在手術(shù)中或術(shù)后回輸于自體的辦法。PAD 相比術(shù)中自體血采集及其他技術(shù)來(lái)說(shuō)優(yōu)勢(shì)不突出，且肝移植手術(shù)多為非擇期手術(shù)，不能準(zhǔn)確預(yù)知手術(shù)日期，PAD 采取時(shí)間與手術(shù)時(shí)間無(wú)法做到合理銜接，可能出現(xiàn)PAD 過(guò)期而未能手術(shù)的尷尬現(xiàn)象，因此，除非難以獲得合適的異體血源，一般不推薦此法。

2 術(shù)中管理

手術(shù)術(shù)中血液管理的核心在于最大限度減少自身血液丟失，而外科術(shù)式的選擇與止血技術(shù)的應(yīng)用是影響出血量的關(guān)鍵。因此，手術(shù)本身是血液管理項(xiàng)目中外科醫(yī)生最不應(yīng)忽視的可控因素。通過(guò)制定合理的手術(shù)預(yù)案，提高外科手術(shù)技巧，合理應(yīng)用雙極電凝器等醫(yī)療器械及設(shè)備等，努力減少術(shù)中失血。除了不斷提高的手術(shù)技術(shù)外，在手術(shù)過(guò)程中控制性低CVP 和限制性液體給藥方案是重要的減少術(shù)中出血的干預(yù)措施。通過(guò)術(shù)中放血術(shù)（intraoperative phlebotomy， IOP）先期自體血儲(chǔ)存、急性等容血液稀釋?zhuān)╝cute normovolemic hemodilution，ANH）等方法 將CVP 降低至≤5 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa）， 能夠有效減少肝靜脈和門(mén)靜脈系統(tǒng)失血［25-26］。在此過(guò)程中需要注意患者可能出現(xiàn)嚴(yán)重的血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，繼而出現(xiàn)包括急性腎功能衰竭、空氣栓塞和全身組織灌注不足等并發(fā)癥［27］。維持低CVP 必須注意與器官的充分灌注相平衡。有研究表明特利加壓素的使用可以在維持腎臟灌注的同時(shí)降低門(mén)靜脈壓力［28］。其他術(shù)中減少后負(fù)荷和降低門(mén)靜脈壓力的方法包括使用較低的潮氣量（6 ～8 ml/kg）和避免呼氣末正壓的機(jī)械通氣方式。

術(shù)中放血術(shù)IOP 進(jìn)行自體血儲(chǔ)存。肝移植手術(shù)麻醉完成后，通過(guò)肺動(dòng)脈導(dǎo)管采集患者自體血，可以達(dá)到限制性降低患者CVP 的作用。此項(xiàng)操作的前提為患者血色素大于85 g/L，術(shù)前腎功能正常。根據(jù)患者體重確定采集血液量，比如體重為50 ～75 kg 者，可采集400 ml；75 ～100 kg 者，可采集800 ml；超過(guò)100 kg 者，可采集1200 ml［29］。在此過(guò)程中，不進(jìn)行其他液體的補(bǔ)充，通過(guò)減少患者血容量可以降低CVP 至基線的60%。如果患者出現(xiàn)血壓下降超過(guò)20%，通過(guò)血管活性藥物不能糾正，或者出現(xiàn)酸中毒表現(xiàn)，則需要終止此操作。而麻醉誘導(dǎo)期出現(xiàn)動(dòng)脈血壓下降超過(guò)20%被視為自體血采集的禁忌證。

ANH 是術(shù)中的血液稀釋操作。在可行的情況下，按前述方案將患者部分血液抽出并用相應(yīng)的非血液制品（5%白蛋白和晶體溶液）替換。此過(guò)程可保持新鮮的自體血液供應(yīng)同時(shí)更方便的維持患者血循環(huán)狀態(tài)穩(wěn)定性。不同研究者認(rèn)為紅細(xì)胞比容為25%～35%是比較安全的［30-31］。ANH 的禁忌證包括冠心病、嚴(yán)重貧血和嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓等。非血漿膠體液大量置換血液可能會(huì)導(dǎo)致血液中凝血物質(zhì)稀釋而影響凝血功能，在操作中需要提高警惕。

血液回收（cell saver，CS）是指用血液回收裝置，將患者體腔積血、手術(shù)失血及術(shù)后引流血液進(jìn)行回收、抗凝、濾過(guò)、洗滌等處理，然后回輸給患者，是目前最主要的自體血回輸模式。肝移植手術(shù)過(guò)程中丟失的血液進(jìn)行有效CS 能夠減少異體輸血。此過(guò)程需要警惕細(xì)菌污染導(dǎo)致的輸入性感染［32］，同時(shí)對(duì)于腫瘤患者的CS 因?yàn)榇嬖谀[瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)而存在一定爭(zhēng)議［33］。

維持患者核心體溫＞35℃，pH ＞7.2，血漿鈣水平＞1 mmol/L，可優(yōu)化凝血功能條件［34］。酸中 毒可減少凝血酶的生成并增加血栓溶解，而低溫則可減少纖維蛋白和凝血因子的合成并損害血小板功能。使用強(qiáng)制空氣毯、加熱床墊和高效流體輸送系統(tǒng)對(duì)患者進(jìn)行主動(dòng)加熱，使快速輸液溫度超過(guò)39℃應(yīng)成為術(shù)中標(biāo)準(zhǔn)做法。

術(shù)中凝血功能監(jiān)測(cè)及凝血藥物治療。首先要注意患者凝血功能變化，研究認(rèn)為凝血酶原時(shí)間和活化部分凝血活酶時(shí)間水平的變化對(duì)判斷術(shù)中凝血功能意義有限。采用可以動(dòng)態(tài)反映血液凝固狀態(tài)變化的血栓彈力圖有助于實(shí)時(shí)調(diào)整相應(yīng)措施，減少出凝血異常造成的血液損失，避免異體血的輸注［35］。凝血酶原復(fù)合物、纖維蛋白原等藥物容積小，對(duì)血容量改變小，凝血功能確切，是術(shù)中糾正凝血障礙的理想藥物。重組人凝血因子Ⅶa 具有良好的輔助凝血功能，在患者血小板正常的前提下，可以考慮采用重組人凝血因子Ⅶa 幫助改善凝血功能。

局部止血材料的合理應(yīng)用。良好的外科縫合技術(shù)是消除吻合口出血的決定因素。在此基礎(chǔ)上， 應(yīng)用止血材料可減少吻合口處的微小滲出性出血，對(duì)于手術(shù)順利實(shí)施具有一定輔助作用。

肝移植手術(shù)相對(duì)復(fù)雜，術(shù)中輸血需求較高， 因此對(duì)肝移植患者血液管理提出迫切要求，以合理優(yōu)化使用血制品和減少輸血相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。多學(xué)科團(tuán)隊(duì)通過(guò)相互協(xié)作，共同制定合理外科手術(shù)方案，維持血紅蛋白濃度，減少血液丟失，可以進(jìn)一步改善患者預(yù)后。本中心組織多學(xué)科團(tuán)隊(duì)制定合理術(shù)中血液管理方案，在臨床實(shí)踐中已初步獲得良好效果， 在近期連續(xù)順利實(shí)施7 例不輸血肝移植術(shù)。希望通過(guò)對(duì)文獻(xiàn)的總結(jié)，結(jié)合本中心實(shí)踐，能為廣大同道制定合理肝移植患者血液管理提供有益經(jīng)驗(yàn)，利于肝移植患者減少輸血需求。