孫雁，于立新，劉懿禾（天津市第一中心醫(yī)院器官移植監(jiān)護室，天津 300192）

肝移植是對終末期肝病患者的最終挽救手段。成人和兒童肝移植的1 年存活率均在80%以上。然而，感染仍然是肝移植術(shù)后的常見并發(fā)癥和主要死亡原因之一。移植3 個月內(nèi)感染發(fā)生率為31%～83%，占死亡原因的4%～53%［1-2］。本文所闡述的外科手術(shù)預(yù)防用藥主要是針對手術(shù)部位感染（surgical site infection，SSI）。手術(shù)部位感染包括淺表切口感染、深部切口感染和手術(shù)所涉及的器官/腔隙（肝臟、膽道系統(tǒng)、腹腔、胃腸道）感染，不包括與手術(shù)無直接關(guān)系的、術(shù)后可能發(fā)生的其他部位感染［3］。在幾個關(guān)于移植后30 d 內(nèi)SSI 的隊列和對照研究中，使用了抗菌藥物預(yù)防的患者SSI的發(fā)生率為4%～48%［4-6］。淺表部位的SSI 最為常見于術(shù)后2 ～3 周內(nèi)，而臟器和腔隙以及深部感染則多見于術(shù)后3 ～4 周。

1 SSI 發(fā)生的危險因素

手術(shù)時間的延長與術(shù)后感染的風險呈正相關(guān)。手術(shù)時間超過8 h是術(shù)后早期感染的重要危險因素，涉及的感染包括SSI、腹腔內(nèi)感染和膽道、呼吸道感染。感染的其他危險因素還包括既往實體器官移植手術(shù)史、肝膽系統(tǒng)手術(shù)史、吻合口瘺、移植前 3 個月內(nèi)抗菌藥物的應(yīng)用、嚴重肝功能不全（Child B 或C 級）、肥胖、糖尿病等。而大量輸血（超過4個單位紅細胞）、胃腸道損傷造成的細菌污染腹腔、手術(shù)切口方法則是與手術(shù)過程相關(guān)的危險因素［7］。

2 病原體

來自腸腔和皮膚的正常菌群是造成早期SSI 和腹腔感染的主要病原體。需氧革蘭陰性桿菌在SSI和腹腔內(nèi)感染中占致病菌的65%，包括大腸桿菌、克雷伯氏菌、鮑曼不動桿菌、枸櫞酸桿菌。腸球菌占SSI 和腹腔內(nèi)感染致病菌的20%～46%。其次是金黃色葡萄球菌〔耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA） 最多見〕和凝固性陰性葡萄球菌。念珠菌屬也可能導(dǎo)致早期或晚期的術(shù)后感染。目前對耐藥菌的關(guān)注日益增多，與移植密切相關(guān)的是多重耐藥的耐碳青霉烯類腸桿菌、鮑曼不動桿菌、艱難梭菌等。

3 肝移植手術(shù)預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物的指征

肝移植圍術(shù)期是否需要預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物，取決于切口類別。手術(shù)切口分為四類：Ⅰ類切口 （清潔手術(shù)），Ⅱ類切口（清潔-污染手術(shù)），Ⅲ類切口（污染手術(shù)），Ⅳ類切口（污穢-感染手術(shù)）［8］。

肝移植手術(shù)切口在Ⅱ類～Ⅳ類之間。一般術(shù)前病情穩(wěn)定、無明顯感染征象且未曾經(jīng)歷腹部手術(shù)的患者，其手術(shù)切口多屬于Ⅱ類，但部分患者由于術(shù)前多次開腹手術(shù)史，術(shù)中肝臟與腹腔臟器尤其是胃腸道可能存在明顯粘連，分離解剖困難可能造成胃腸道損傷甚至穿孔，部分肝病終末期患者術(shù)前即存在自發(fā)性腹膜炎、肝膿腫、膽道感染，極少數(shù)患者由于術(shù)前存在基礎(chǔ)心臟疾病，術(shù)中失血量大、循環(huán)不穩(wěn)定、內(nèi)環(huán)境紊亂，術(shù)中可能出現(xiàn)惡性心律失常甚至心跳驟停，需要心臟按壓等緊急復(fù)蘇搶救，上述情況手術(shù)切口屬于Ⅲ～Ⅳ類。因此，肝移植手術(shù)均需要預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物。

4 肝移植手術(shù)預(yù)防性抗菌藥物的選擇

肝移植圍術(shù)期抗菌藥物的選擇，應(yīng)遵循外科手術(shù)的一般原則。首先，抗菌藥物的選擇應(yīng)根據(jù)手術(shù)切口類別、可能的污染菌種類及其對抗菌藥物敏感性、藥物能否在手術(shù)部位達到有效濃度等綜合考 慮［9-11］。應(yīng)盡量選擇單一抗菌藥物預(yù)防用藥，避免不必要的聯(lián)合使用。尤其不應(yīng)隨意選用廣譜抗菌藥物作為圍術(shù)期預(yù)防用藥。對于肝膽系統(tǒng)及胰腺、胃腸手術(shù)，切口多為Ⅱ-Ⅲ類，致病病原體通常為革蘭陰性桿菌和厭氧菌，推薦用藥為第一、二代頭孢菌素或頭孢曲松±甲硝唑［3］。

美國外科圍術(shù)期預(yù)防用藥臨床指南指出，肝移植手術(shù)相關(guān)的預(yù)防性抗菌藥物首先應(yīng)用于最常見的早期感染的病原體（即需氧革蘭陰性桿菌、葡萄球菌和腸球菌）［7，12］。傳統(tǒng)的預(yù)防方案由第三代頭孢菌素（通常為頭孢噻肟，因為它的抗葡萄球菌活性）加上氨芐西林組成［13-15］。用藥方案的報道包括頭孢西丁和氨芐西林/舒巴坦，頭孢噻肟和氨芐西林/舒巴坦和慶大霉素，頭孢呋辛和甲硝唑，頭孢曲松鈉和甲硝唑，頭孢噻肟和甲硝唑，頭孢曲松和氨芐西林，單獨使用頭孢噻肟，頭孢噻肟和妥布霉素， 單獨使用頭孢西丁，單獨使用頭孢唑林，阿莫西林/克拉維酸鉀和慶大霉素，糖肽類和抗假單胞菌青霉素，喹諾酮類藥物和阿莫西林/克拉維甲酸或糖肽類，萬古霉素和氨曲南，哌拉西林/ 他唑巴坦鈉等。內(nèi)酰胺酶過敏患者的替代預(yù)防方案包括頭孢呋辛和甲硝唑，克林霉素和慶大霉素或氨曲南，環(huán)丙沙星和甲硝唑，萬古霉素或環(huán)丙沙星。由于耐藥風險，不推薦使用萬古霉素預(yù)防術(shù)后早期的感染，萬古霉素一般用于MRSA 或耐甲氧西林表皮葡萄球菌（methicillin resistant staphylococus epidermidis，MRSE）感染多發(fā)的中心。無隨機對照研究比較這些預(yù)防性方案的有效性。如果已知患者定植了MRSA、耐萬古霉素腸球菌（vancomycin resistant enterococci，VRE）或耐藥的革蘭陰性菌，預(yù)防措施應(yīng)針對這些病原體。

念珠菌感染在肝移植術(shù)后的患者中很常見， 常被認為是器官/腔隙SSI 的病原體。因此，應(yīng)用抗真菌藥物預(yù)防圍術(shù)期感染已經(jīng)非常普遍。在一般情況下，侵襲性念珠菌病的風險很低，針對念珠菌感染，三唑類（氟康唑、伏立康唑等）和棘白菌素類（卡泊芬凈、米卡芬凈）均具有良好的藥效。 研究發(fā)現(xiàn)，在接受抗真菌預(yù)防治療的患者中，真菌感染和與真菌感染相關(guān)的死亡風險降低，但總體病死率并沒有降低。普遍的抗真菌預(yù)防可能沒有必要。預(yù)防措施一般只針對以下兩種或兩種以上風險因素的患者： 再次肝移植、移植術(shù)后再次開腹手術(shù)、 腎功能衰竭、膽總管空腸吻合術(shù)、已知的念珠菌定植、移植過程中輸入超過40 單位的血液制品［16-19］。

5 給藥方案

5.1 給藥方法：給藥途徑為靜脈輸注，靜脈輸注應(yīng)在皮膚、黏膜切開前0.5～1 h內(nèi)或麻醉開始時給藥，在輸注完畢后開始手術(shù)，保證手術(shù)部位暴露時局部組織中抗菌藥物已達到足以殺滅手術(shù)過程中沾染細菌的藥物濃度?？咕幬锏挠行Ц采w時間應(yīng)包括整個手術(shù)過程。手術(shù)時間超過3 h 或超過所用藥物半衰期的2 倍以上，或成人出血量超過 1500 ml， 術(shù)中應(yīng)追加一次用藥［3］。肝移植手術(shù)過程中至少追加一次抗菌藥物。

5.2 持續(xù)時間：關(guān)于肝移植抗菌藥物預(yù)防性應(yīng)用的最佳時間，目前還沒有確切結(jié)論。根據(jù)外科手術(shù)抗菌藥物預(yù)防用藥的一般原則，清潔-污染手術(shù)和污染手術(shù)的預(yù)防用藥時間為24 h，污染手術(shù)必要時延長至48 h。研究證明，預(yù)防用藥時間超過48 h， 并不能進一步提高預(yù)防效果，而且耐藥菌感染機會 增加［20-22］。

國外大多數(shù)的肝移植中心將預(yù)防時間限制在72、48、36、24 h，并且發(fā)現(xiàn)不同的預(yù)防持續(xù)時間在早期感染率方面沒有明顯的差異。一項前瞻性、非隨機、對照的研究發(fā)現(xiàn)，患者接受頭孢噻肟和氨芐西林作為預(yù)防方案，短期預(yù)防組治療2 ～ 3 d 與長期預(yù)防組治療5 ～7 d 相比，肝移植術(shù)后3 個月內(nèi)細菌感染率無顯著性差異。值得注意的是，在長 期預(yù)防組的11 例患者中有5 例在糞便中檢出艱難梭菌毒素B 且并發(fā)腸炎，短期預(yù)防組中未發(fā)現(xiàn)。最近的兩篇綜述文章指出，抗菌藥物預(yù)防的時間應(yīng)少于3 d。國內(nèi)的多數(shù)肝移植中心將預(yù)防用藥時間延長至5 d 或7 d 甚至更長，但是缺乏相應(yīng)的隨機對照試驗評估延長預(yù)防用藥時間的有效性，以及延長抗菌藥物應(yīng)用時間與多重耐藥菌感染的相關(guān) 性［23-25］。目前關(guān)于兒童肝移植患者抗菌藥物預(yù)防的研究資料較少。據(jù)報道關(guān)于頭孢噻肟聯(lián)合氨芐西林用于兒童活體肝移植，這種療法似乎取得了很好的療效。一項小型回顧性單中心隊列研究報道兒童接受肝、心、小腸或肺移植，預(yù)防應(yīng)用哌拉西林/他唑巴坦，手術(shù)切口前開始，術(shù)后持續(xù)48 h，每日120 ～150 mg/kg，效果良好，淺表SSI 率為8%，無深部SSI［26-27］。

6 抗菌藥物在特殊病理、生理狀況患者中的應(yīng)用

6.1 肝腎功能減退患者抗菌藥物的應(yīng)用：肝腎功能減退時，抗菌藥物的選用及劑量調(diào)整需要考慮以下幾種情況：① 藥物主要經(jīng)肝臟清除或代謝，肝功 能減退時清除減少，可導(dǎo)致毒性反應(yīng)，應(yīng)避免使用，常見藥物有兩性霉素B、磺胺、利福平、氯霉素、紅霉素酯化物等。② 藥物主要由肝臟清除，肝功能減退時清除明顯減少，但無明顯毒性反應(yīng)，應(yīng)慎用或減量應(yīng)用，這一類藥物包含有大部分臨床常用的抗菌藥物，如廣譜青霉素類、三代頭孢菌素、喹諾 酮類、三唑類以及棘白菌素類抗真菌藥物、替加環(huán)素、紅霉素等大環(huán)內(nèi)酯類（不包括酯化物）、克林霉素、林可霉素等。③ 藥物主要由腎臟排泄，肝功 能減退者不需調(diào)整劑量，氨基糖苷類、糖肽類抗菌藥物等屬此類。無腎毒性或僅有輕度腎毒性的抗菌藥物，腎功能減退者可應(yīng)用，可按照腎功能減退程度（以內(nèi)生肌酐清除率為準） 調(diào)整給藥方案。腎毒 性抗菌藥物如必須使用，應(yīng)進行血藥濃度監(jiān)測， 如萬古霉素、替考拉寧、多黏菌素B、多黏菌素E、兩性霉素B 等。接受腎臟替代治療患者應(yīng)根據(jù)腹膜透析、血液透析和血液濾過對藥物的清除情況調(diào)整給藥方案［28-29］。④ 藥物同時經(jīng)肝、腎兩途徑清除，肝功能或腎功能減退者藥物清除減少，血藥濃度升高，使用此類藥物時需減量應(yīng)用。青霉素類、頭孢菌素類等均屬此種情況。

6.2 老年患者抗菌藥物的應(yīng)用：老年人應(yīng)用抗菌藥物時需注意以下事項：① 老年人腎功能呈生理性減退，按一般常用量接受主要經(jīng)腎排出的抗菌藥物時，即可導(dǎo)致藥物在體內(nèi)積蓄，易發(fā)生藥物不良反應(yīng)。因此，老年患者可按輕度腎功能減退減量給藥。青霉素類、頭孢菌素類即屬此類情況。② 老年患者可首選青霉素類、頭孢菌素類等毒性低并具殺菌作用的藥物，氨基糖苷類具有腎、耳毒性，應(yīng)盡可能避免應(yīng)用。萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧等藥物應(yīng)慎用，應(yīng)用時需進行血藥濃度監(jiān)測。

6.3 兒童患者抗菌藥物的應(yīng)用：① 兒童肝、腎均未發(fā)育成熟，應(yīng)避免應(yīng)用肝腎毒性大的抗菌藥物。氨基糖苷類、糖肽類具有腎、耳毒性，應(yīng)盡可能避免應(yīng)用，僅在有明確指征時方可選用。四環(huán)素類可導(dǎo)致牙齒黃染及牙釉質(zhì)發(fā)育不良，不可用于 8 歲以下小兒。喹諾酮類對骨骼發(fā)育可能產(chǎn)生不良影響，應(yīng)避免用于 18 歲以下未成年人?；前奉愃幒瓦秽愃幙蓪?dǎo)致腦性核黃疸及溶血性貧血，應(yīng)盡量避免應(yīng)用。② 兒童的生長發(fā)育較快，抗菌藥物的給藥劑量應(yīng)隨著日齡、體重、肝腎功能的變化及時調(diào)整。

7 供體相關(guān)感染的預(yù)防

隨著公民逝世后器官捐獻供體的增多，供體相關(guān)感染也逐漸受到關(guān)注。供體相關(guān)感染性疾病指明確證據(jù)證明至少一個受體患與供者相同的感染性疾病。供體來源感染在移植術(shù)后的發(fā)生率很低 （有報道稱其發(fā)生率＜0.2%）。一部分供體來源的感染是可以預(yù)料的，如巨細胞病毒、乙型肝炎病毒等，可以提前治療或預(yù)防。但是，對于一些常規(guī)篩查方法難以發(fā)現(xiàn)的病原體，如錐蟲病、結(jié)核分枝桿菌、狂犬病毒、西尼羅病毒等，甚至在供體捐獻前也難以確定，無法預(yù)防和治療［30-31］。

7.1 供者風險評估：器官捐獻前，要對供者的醫(yī)療史、社會史進行全面回顧，進行感染危險分層。目前有美國和歐洲兩個系統(tǒng)對供者進行感染風險分層。這兩個體系均建議，如果供者有明確的風險，受者應(yīng)簽署知情同意書。除此之外，要通過培養(yǎng)和其他檢測方法（如血清學和核酸檢測）對供者進行詳細篩查。病毒感染后，血清學中最先檢測到的是病毒而不是針對病毒的抗體，稱之為血清學窗口期。在窗口期內(nèi)的血清學檢測可能呈陰性而導(dǎo)致感染漏診。通過核酸檢測，人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）的窗口期可縮短至 7 d，乙肝表面抗原的窗口期為20 d，丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）的窗口期為7 d。然而一些病原體應(yīng)用常規(guī)方法難以篩查，而且某些培養(yǎng)和檢測結(jié)果回報的周期可能比較長（如分枝桿菌培養(yǎng)通常需要8 周），器官獲取和移植中心應(yīng)該了解這些情況，追蹤結(jié)果并作出相應(yīng)記錄，及時調(diào)整受者的治療方案。接受高危供者器官的受者在移植前應(yīng)該被告知上述發(fā)現(xiàn)，在移植后也應(yīng)檢查有無這些感染。

7.2 接受高危供體的受者感染預(yù)防的一般原則：如果獲取器官時供者有活動性或潛伏性感染，供體是否應(yīng)用，取決于受者移植的緊迫性，是否有其他替代器官和受者意愿、是否有有效的抗菌方案。一般來說，伴有任何活動性細菌或真菌感染的供者都應(yīng)馬上治療，移植前最好能夠治愈。如果是非菌血癥性局部感染，如果感染累及移植物，需要對接受者進行治療，除此之外受者不用針對性治療。

7.3 特殊情況：① 菌血癥供者。在獲取器官時，大約5%的器官捐獻者有菌血癥。這些細菌通常對圍術(shù)期抗菌藥物不敏感，發(fā)生感染后可能造成移植物丟失、患病率及病死率升高。受者感染的風險與細菌種類有關(guān)。一般來說，革蘭陽性菌的感染風險和毒性小于革蘭陰性桿菌，而多重耐藥菌的感染風險尤其高，特別是多重耐藥革蘭陰性桿菌。多重耐藥革蘭陰性桿菌何時可以安全使用需要進一步明確。一般來說，建議菌血癥感染的供者接受至少24 ～48 h 的抗菌藥物治療，具有良好的效 果（白細胞計數(shù)、血流動力學改善、退熱）后方可使用。受者也應(yīng)接受針對性抗菌藥物治療7 ～14 d。 ② 腦膜炎和腦炎供者。大量數(shù)據(jù)認為患細菌性腦膜炎的供者可以安全用于器官捐獻。伴有腦膜炎奈瑟菌、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、大腸埃希菌引起的腦膜炎供者，供者進行24 ～48 h 的抗菌藥物治療，最好有臨床改善的證據(jù)，肝臟可以進行移植。對于李斯特菌這樣的高毒性細菌，很多移植中心認為是移植的禁忌。腦炎伴有不明原因發(fā)熱，要注意是否合并狂犬病、寄生蟲、淋巴瘤、白血病，死于腦炎的供者器官應(yīng)該避免應(yīng)用，除了診斷明確的細菌性腦膜炎以及僅局限于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的福氏耐格里阿米巴腦膜炎。③ 梅毒供者。所有供者均需進行梅毒潛在感染的檢測，包括快速血漿反應(yīng)素試驗（rapid plasma reagin test，RPR）和性病研究實驗室試驗（venereal disease research laboratory test，VDRL）。梅毒不是器官捐獻的禁忌，因為通過器官移植傳播的梅毒很罕見。但是所有接受梅毒供體的受者均應(yīng)接受1 ～3 周的預(yù)防性治療，每周2400 萬單位的芐星青霉素G。④ 肺結(jié)核 （pulmonary tuberculosis，TB）供者。任何供體體內(nèi)的活動性肺結(jié)核都是器官移植的禁忌。供體傳播的TB 占移植后結(jié)核發(fā)病率的4%?？梢赃M行結(jié)核菌素試驗或是TB 特異性γ-干擾素釋放試驗，陽性結(jié)果需結(jié)合患者的胸片以及痰液、尿液等培養(yǎng)結(jié)果綜合評估。⑤ 供體切取過程中疑似感染的處理。供體在切取、灌注、保存、轉(zhuǎn)移過程中可能遭到細菌或真菌的污染，對于可能在血管吻合處的系統(tǒng)感染和真菌性動脈瘤的形成而言，這是一種感染風險因素。但是由于這些過程比較復(fù)雜且影響因素頗多，是否會造成移植物的感染，是否需要對受者進行相關(guān)預(yù)防，目前缺乏可靠研究。

7.4 移植后疑似供體來源感染的評估：移植術(shù)后早期伴有不明原因發(fā)熱、白細胞增多、精神狀態(tài)改變等癥狀，均應(yīng)除外供體來源感染，應(yīng)調(diào)查供者的血清學檢測和培養(yǎng)結(jié)果。如果考慮是供體來源的，受者應(yīng)接受針對病原體的抗菌藥物治療，并盡早報告以提醒接受同一供者器官的受者進行評估及采取措施降低感染風險。

8 預(yù)防性抗菌藥物治療的有效性評估

盡管肝移植手術(shù)有較高的感染率，還是沒有關(guān)于抗菌藥物預(yù)防應(yīng)用的理想方案。在評估預(yù)防方案的有效性方面，首先要區(qū)分早期感染（發(fā)生于手術(shù)后14 ～30 d）和遲發(fā)感染（發(fā)生在術(shù)后30 d以上）。術(shù)后早期感染通常與膽道、血管和腹部手術(shù)本身有關(guān)，也是抗菌藥物可預(yù)防最重要的方面。盡管有抗菌藥物預(yù)防措施，這些感染的發(fā)生率為10%～55%不等，很難評估預(yù)防方案在減少感染率方面的有效性，因為預(yù)防性抗菌藥物治療已經(jīng)在復(fù)雜手術(shù)中常規(guī)應(yīng)用，缺乏臨床對照研究［32-35］。

9 總 結(jié)

預(yù)防手術(shù)后感染絕不可能單一依靠抗菌藥物。過度使用抗菌藥物會導(dǎo)致細菌耐藥率增長以及院內(nèi)感染的加重。預(yù)防醫(yī)院感染需要綜合措施。醫(yī)院的感染控制部門應(yīng)制定各類醫(yī)院感染的預(yù)防制度， 糾正過度依賴抗菌藥物預(yù)防感染的理念和醫(yī)療行為，要樹立起“防先于控，防重于控”的觀念。通過加強全院感染控制管理，如手衛(wèi)生管理、加強無菌操作、消毒隔離、縮短術(shù)前住院時間、控制基礎(chǔ)疾病、 制定營養(yǎng)方案、控制圍術(shù)期血糖、減少廣譜抗菌藥物的長期應(yīng)用等綜合措施，降低醫(yī)院感染的發(fā)生率。