王征，周儉（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肝外科，肝癌研究所，上海市器官移植研究所，上海 200032）

原發(fā)性肝癌，簡稱肝癌，是我國最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率和病死率居我國惡性腫瘤前列，在世界范圍內(nèi)也有升高趨勢［1］。肝移植作為治療肝癌的根治性手段之一，為肝癌患者帶來了新的希望［2］。目前，我國肝癌患者占肝移植總例數(shù)接近一半，遠高于其他國家。然而，肝癌肝移植5年生存率僅為46.8%，5年累積復(fù)發(fā)率36.7%。術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移已成為影響肝癌肝移植療效的最主要因素。鑒于供肝的稀缺性，為了進一步提高肝癌肝移植療效，必須重視對肝癌患者的合理評估、選擇及處理，以及移植后的全面管理等各個環(huán)節(jié)，切實降低肝癌肝移植后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，延長生存期。

1 移植術(shù)前的評估及治療

1.1 肝移植的供體來源：為建立一個既符合國際社會公認(rèn)的社會倫理學(xué)準(zhǔn)則，同時又適應(yīng)中國傳統(tǒng)文化和國情的可持續(xù)發(fā)展的人體器官捐獻和移植工作體系，我國自2011年啟動了心臟死亡器官捐獻（donation after cardia cdeath，DCD）移植試點工作。至此，DCD已成為我國肝移植供肝的主要來源。但部分臨床醫(yī)師及社會公眾對DCD供肝欠缺了解，DCD供肝仍有較大待開發(fā)潛力。由于DCD供肝的溫缺血時間較腦死亡器官捐獻 （donation after brain death，DBD）長，既往研究多認(rèn)為DCD供肝會增加術(shù)后移植物功能障礙等風(fēng)險，但隨著DCD技術(shù)的改進及對供體和受體的精細評估，采用DCD 供肝行肝移植的受體術(shù)后移植物存活率已顯著提高，但缺血性膽管疾病的發(fā)生率仍較高。

1.2 肝癌肝移植適應(yīng)證：與肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移相關(guān)的因素包括：① 腫瘤因素，腫瘤的大小、數(shù)目、雙葉病灶、腫瘤分化、存在大血管和微血管浸潤和病灶、腫瘤特異性生物標(biāo)志物等［3］；② 供體因素，供體年齡、重量指數(shù)、有無糖尿病史、溫缺血時間［4］；③ 受體因素，年齡、術(shù)前的上腹部手術(shù)史、血小板數(shù)目、炎癥標(biāo)志物（中性粒細胞/淋巴細胞比率、C-反應(yīng)蛋白、血小板淋巴細胞比率）、等待時間等。基于上述因素制定的肝癌肝移植適應(yīng)證，國際上主要采用米蘭標(biāo)準(zhǔn)、美國加州大學(xué)舊金山分校標(biāo)準(zhǔn)等。近期有“up-to-7”、擴大的多倫多標(biāo)準(zhǔn)、腫瘤總體積/甲胎蛋白標(biāo)準(zhǔn)等。國內(nèi)尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，已有多家單位和學(xué)者陸續(xù)提出了不同的標(biāo)準(zhǔn)，包括杭州標(biāo)準(zhǔn)、上海復(fù)旦標(biāo)準(zhǔn)、華西標(biāo)準(zhǔn)和三亞共識等。各個標(biāo)準(zhǔn)對于有無大血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及肝外轉(zhuǎn)移的要求都比較一致，但是對于腫瘤大小和數(shù)目的要求不盡相同，有些標(biāo)準(zhǔn)同時整合了甲胎蛋白、肝活組織病理學(xué)檢查分級等生物學(xué)行為標(biāo)志物作為評價指標(biāo)。這些國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)均不同程度地擴大了肝癌肝移植的適用范圍，可使更多的肝癌患者因肝移植手術(shù)受益，與傳統(tǒng)的米蘭標(biāo)準(zhǔn)相比并未明顯降低術(shù)后總體生存率和無瘤生存率。上海復(fù)旦標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)過國內(nèi)多家中心臨床驗證［5］，可能更加適合中國國情，但仍需多中心協(xié)作研究加以支持和證明，從而獲得高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。鑒于國內(nèi)各地發(fā)展不平衡，最新的“中國肝癌診療規(guī)范（2017版）”推薦采用美國加州大學(xué)舊金山分校標(biāo)準(zhǔn)。

活體肝移植治療肝癌大部分發(fā)生在東方國家［6］，其適應(yīng)證仍存在較多爭議，一方面，活體供肝者是屬于非社會公共資源，有學(xué)者主張可適當(dāng)放寬肝癌患者行活體肝移植的指征。但另一方面，超出米蘭標(biāo)準(zhǔn)的肝癌患者行活體肝移植后長期生存率明顯低于符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的肝癌患者。已有的標(biāo)準(zhǔn)包括“東京大學(xué)5-5標(biāo)準(zhǔn)”“京都標(biāo)準(zhǔn)”“九州大學(xué)標(biāo)準(zhǔn)”“Asan標(biāo)準(zhǔn)”及“巴塞羅那臨床肝癌擴大標(biāo)準(zhǔn)”等［7］。在沒有確切證據(jù)顯示進展期肝癌能通過活體肝移植獲益的情況下，應(yīng)慎重把握活體肝移植治療肝癌的受體選擇標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 肝癌肝移植術(shù)前處理：由于肝源的缺乏，等待供肝時間的延長導(dǎo)致肝癌肝移植候選患者的退出率達25% ～ 40%。大多數(shù)研究中心都會在等待供肝期間給予輔助治療以延緩腫瘤進展。對等待肝移植患者術(shù)前進行新輔助治療研究表明，射頻消融可獲得最高的完全壞死率（12% ～ 55%），而化療栓塞僅為22% ～ 29%［8］，不過這些治療對于等待移植過程中的退出率、復(fù)發(fā)率及生存時間的影響仍不確定［9］。

對于降期處理方面，目前尚沒有隨機對照試驗或大型病例對照研究數(shù)據(jù)，尚需通過臨床研究對降期處理進行評估。目前較多采取的治療方法包括經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)（transarterial chemoembolization，TACE）或者TACE聯(lián)合射頻消融、肝切除等［10］。事實上，由于選擇病例標(biāo)準(zhǔn)的不同，各移植中心報道的降期治療成功率存在著較大的差異（23.7% ～ 90.0%），如此大的波動范圍與入選病例的標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)。

2 移植后的全面管理

2.1 移植后免疫狀態(tài)的準(zhǔn)確評估：肝癌肝移植術(shù)后機體免疫力的抑制促進殘存腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，因此免疫抑制劑的使用與防治腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移相矛盾。在必須使用免疫抑制劑的情況下，有必要通過監(jiān)測患者的免疫狀況，為用藥尋找到一個最佳平衡點，既能防止器官排異，又能最大限度維持機體的抗腫瘤免疫力。

ImmuKnow技術(shù)通過體外檢測植物血凝素刺激后CD4+T淋巴細胞三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）量的變化來反映移植患者的免疫功能。該方法能夠區(qū)分出肝移植患者的肝炎復(fù)發(fā)與急性排異反應(yīng)，能夠預(yù)測肝移植術(shù)后感染的發(fā)生，尤其是判別過度免疫抑制較預(yù)測排異反應(yīng)更有效。復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肝外科（以下簡稱“本中心”）的研究提示：肝癌肝移植術(shù)后將免疫功能ATP值調(diào)整至175 ～ 300 ng/ml的安全范圍，免疫抑制劑用量最少，腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險最低［11］。ImmuKnow技術(shù)與免疫抑制劑藥物濃度結(jié)合，可更好的指導(dǎo)肝癌肝移植術(shù)后臨床免疫抑制劑的調(diào)整。本中心根據(jù)上述方法已指導(dǎo)安全減藥數(shù)百例次，超過百例患者獲益（降低了醫(yī)療費用及藥物毒性，同時最大限度地降低了復(fù)發(fā)及感染的風(fēng)險）。部分患者肝癌復(fù)發(fā)后，ATP值極低（＜50 ng/ml），此時完全停用免疫抑制劑，亦無排斥反應(yīng)發(fā)生，其結(jié)果進一步驗證了ATP值反應(yīng)免疫功能的準(zhǔn)確性。

2.2 移植后免疫抑制劑的合理使用：患者在肝移植術(shù)后會常規(guī)接受免疫抑制治療，其中以鈣調(diào)磷酸酶抑制劑方案和糖皮質(zhì)激素方案常見。然而有Meta分析指出含激素的免疫抑制方案是肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的獨立危險因素［12］。所以，越來越多的臨床移植中心開始探索少（無）激素免疫抑制方案的可行性。中國肝移植注冊網(wǎng)報道：無激素方案患者，預(yù)后優(yōu)于使用激素方案［13］。然而在其他并發(fā)癥方面，Liu等［14］在一項329例患者的回顧性研究中指出，無激素治療組的膽道并發(fā)癥（P＝ 0.013）、移植物失功能（P＝0.003）發(fā)生比例更高，同時無復(fù)發(fā)生存率并不優(yōu)于激素治療組。因此，少（無）激素方案的適應(yīng)證、禁忌證、遠期生存率等情況仍需要進一步探索。術(shù)后予單藥抗排斥的受體，應(yīng)盡可能給予霉酚酸脂治療，可改善患者預(yù)后。

研究顯示，以西羅莫司為主的免疫抑制方案可以降低肝癌移植術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險，提高總體生存率［15］。但是最近的一項多中心前瞻性隨機對照Ⅲ期臨床研究結(jié)果卻未能證明西羅莫司可提高5年無復(fù)發(fā)生存率。進一步分析發(fā)現(xiàn)，西羅莫司對于低危復(fù)發(fā)分險及高齡患者（年齡＞55歲）術(shù)后3 ～ 5年的復(fù)發(fā)及生存更有益［16］。依維莫司用于肝癌肝移植術(shù)后的治療值得期待［17］。

2.3 肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的防治：國內(nèi)許多中心把索拉菲尼作為肝癌肝移植復(fù)發(fā)之后的抗腫瘤一線方案。本中心通過肝癌肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的大鼠模型證實了索拉菲尼防治腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的可行性［18］，索拉菲尼與西羅莫司具有協(xié)同抗腫瘤作用［19］，索拉菲尼預(yù)防肝移植術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)的效果仍有待研究。但由于索拉菲尼的不良反應(yīng)以及療效的有限性，目前對于其是否應(yīng)該用于預(yù)防性治療仍有爭議。對于超米蘭標(biāo)準(zhǔn)的肝癌肝移植受體，預(yù)防性系統(tǒng)性化療的作用仍有爭議。新的抗肝癌靶向藥物的問世，如倫伐替尼、瑞戈非尼等，對預(yù)防肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移提供了新的武器。個體化基因檢測指導(dǎo)靶向藥物選擇，實現(xiàn)精準(zhǔn)治療。肝癌的人源腫瘤異種移植模型（patient-derived tumor xenograft，PDX）模型可有效預(yù)測患者對藥物的敏感性，實現(xiàn)個體化治療、降低副作用。

根據(jù)腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位、大小和數(shù)量選擇不同治療方式，包括針對腫瘤的局部治療和針對患者的全身綜合治療。常見的治療方式包括手術(shù)切除、再次肝移植、TACE、射頻消融、放療、化療以及靶向治療等，單用或聯(lián)合治療能夠根除或減少腫瘤負(fù)荷，提高患者生存率和生活質(zhì)量。一項大樣本的系統(tǒng)評價分析顯示，對于肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)患者，肝切除(包括射頻消融治療)患者術(shù)后療效最佳，其中位生存時間為42個月，其次分別為TACE（11.2個月）、索拉菲尼聯(lián)合mTOR抑制劑（18個月）、索拉菲尼（12個月）、系統(tǒng)化療（5.8個月）以及支持治療（3.3個月）。

目前腫瘤治療領(lǐng)域的熱點腫瘤免疫治療主要包括腫瘤疫苗、免疫檢查點阻斷和過繼免疫細胞治療3個領(lǐng)域。腫瘤疫苗需依賴機體激發(fā)抗腫瘤免疫，在免疫抑制患者中發(fā)揮作用較為困難。免疫檢查點阻斷治療主要是針對免疫耐受關(guān)鍵靶點的單克隆抗體，如抗細胞毒T淋巴細胞相關(guān)抗原-4單克隆抗體和抗程序性死亡受體單克隆抗體。作為肝癌肝移植需要長期服用免疫抑制劑的患者，應(yīng)用類似的單抗雖然起到了抗腫瘤的作用，但是T細胞的增殖和功能增強勢必會增加移植物排斥的發(fā)生率。因此，免疫檢查點阻斷治療在肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)治療的使用尚需進一步積累相關(guān)研究數(shù)據(jù)。已有學(xué)者用體外大量擴增、活化供肝來源的自然殺傷細胞來治療肝癌肝移植術(shù)后患者，初步研究結(jié)果沒有發(fā)現(xiàn)排斥反應(yīng)和移植物抗宿主病發(fā)生。如何取得免疫抑制和抗腫瘤免疫的平衡是預(yù)防肝移植術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)的關(guān)鍵。腫瘤免疫治療為防治肝移植術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)提供了的新思路。作為一種創(chuàng)新性技術(shù)，免疫細胞治療在肝癌肝移植的應(yīng)用價值還需更多的基礎(chǔ)和臨床研究驗證。