梁琳瑯

沈陽軍區(qū)總醫(yī)院內(nèi)分泌科，遼寧 沈陽 110000

2012年美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)(American Diabetes Association,ADA)和歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)(European Association for the Study of Diabetes,EASD)聯(lián)合聲明提出，對(duì)2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者的血糖管理應(yīng)采用個(gè)體化血糖控制目標(biāo)和個(gè)體化治療方案，糖尿病治療進(jìn)入以患者為中心的新血糖管理時(shí)代。以患者為中心的治療定義為：根據(jù)個(gè)體患者的偏好、需要和價(jià)值，提供有效的治療，并保證以患者價(jià)值指導(dǎo)所有臨床決策。此外，該聲明還指出，種族也是一個(gè)重要因素[1]。中國(guó)T2DM患者血糖特征不同于西方患者，加之社會(huì)文化和醫(yī)療保健制度的差異，胰島素治療方案應(yīng)依據(jù)患者特點(diǎn)制定。本文將分析中國(guó)T2DM血糖特點(diǎn)、控制現(xiàn)狀，并剖析其背后的機(jī)制，溯本追源地探究真正適合中國(guó)患者的胰島素起始治療方案。

1 以患者為中心管理的血糖管理時(shí)代，首先要分析患者特點(diǎn)

在以患者為中心的臨床治療策略中，需根據(jù)患者的血糖譜特征、胰島功能、飲食特點(diǎn)、現(xiàn)有治療方案、控制情況、年齡、病程、預(yù)期壽命、并發(fā)癥或合并癥病情嚴(yán)重程度等因素進(jìn)行綜合考慮，選擇個(gè)體化治療方案。中國(guó)T2DM患者患病機(jī)制、血糖水平及飲食習(xí)慣有以下特點(diǎn)：β細(xì)胞早相分泌減退更為明顯，餐后血糖升高比例更多，主食以精制米面制品為主，對(duì)血糖符合較大。

1.1 中國(guó)T2DM患者的血糖特點(diǎn)：普遍存在餐后血糖升高中國(guó)糖尿病人群餐后血糖(postprandial plasma glucose,PPG)升高的比例高于歐洲人群。DECODE研究的13個(gè)歐洲糖尿病隊(duì)列中有65%的患者餐后2h PPG>11.1mmol/L[2]，而在與之對(duì)應(yīng)的DECODA研究的11個(gè)亞洲糖尿病隊(duì)列中，餐后2h PPG>11.1mmol/L的患者比例高達(dá)82%[3]。楊文英教授在2010年發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的流行病學(xué)調(diào)查顯示，80%以上的中國(guó)新診斷T2DM患者存在餐后高血糖，其中男性單純空腹高血糖型糖尿病(isolated fasting hyperglycemia,IFH)、單純負(fù)荷后高血糖型糖尿病(isolated postprandial hyperglycemia,IPH)、負(fù)荷后高血糖/空腹高血糖型糖尿病(postprandial hyperglycemia/fasting hyperglycemia,PH/FH)的比例分別占20%、44%、36%，女性分別占15%、50%、35%[4]。針對(duì)中國(guó)T2DM患者普遍存在PPG升高的血糖特點(diǎn)，治療策略應(yīng)強(qiáng)調(diào)對(duì)PPG的控制。

1.2 中國(guó)T2DM的患病機(jī)制：β細(xì)胞功能受損，且以早相分泌缺陷為主目前認(rèn)為，T2DM的發(fā)病機(jī)制主要包括胰島分泌功能缺陷和胰島素抵抗兩大因素。發(fā)病之初可以通過胰島β細(xì)胞代償性分泌以維持血糖水平，但隨著β細(xì)胞負(fù)擔(dān)的不斷加重，引起功能受損失代償衰竭，從而表現(xiàn)為血糖升高[5]。

一項(xiàng)對(duì)糖耐量正常、糖尿病前期和T2DM中國(guó)老年群體隨訪3年的研究[6]顯示，老年人在由基線的糖耐量正常(normal glucose tolerance,NGT)或糖尿病前期進(jìn)展為糖尿病后，β細(xì)胞功能分別較基線降低11.6%和26.1%。另一項(xiàng)對(duì)1016例盎格魯-凱爾特和1514例中國(guó)新發(fā)糖尿病患者(病程不足2年)評(píng)估12年的研究[7]發(fā)現(xiàn)，盎格魯-凱爾特人的T2DM促發(fā)因素為肥胖、胰島素抵抗、血脂異常等代謝綜合征因素，而中國(guó)早期T2DM患者并未表現(xiàn)上述代謝綜合征因素患病率增加。提示在中國(guó)T2DM發(fā)病中，早發(fā)β細(xì)胞缺陷是更重要的促發(fā)因素?？梢?，在中國(guó)人群T2DM的發(fā)生發(fā)展過程中，胰島素β細(xì)胞功能的變化起著重要作用。

β細(xì)胞的胰島素分泌可分為早相(第一時(shí)相)和晚相(第二時(shí)相)分泌兩個(gè)部分，早相分泌的是β細(xì)胞內(nèi)貯存的胰島素顆粒，在血糖急性升高后10min內(nèi)分泌；晚相分泌的是β細(xì)胞新產(chǎn)生的胰島素，在血糖升高后2～3h達(dá)到平臺(tái)期[8]。Lin的研究[8]探討了胰島素早相分泌、晚相分泌和胰島素抵抗在T2DM發(fā)病中的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在T2DM發(fā)生過程中，胰島素抵抗未見加重，但隨著空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)升高，早相胰島素分泌顯著降低，提示早相胰島素分泌缺陷是T2DM發(fā)生的關(guān)鍵觸發(fā)因素。另一項(xiàng)在中國(guó)人群中進(jìn)行的研究[9]證實(shí)，早在糖尿病前期，早相胰島素分泌指數(shù)已下降至最大值的一半，當(dāng)進(jìn)展到顯性糖尿病階段時(shí)，進(jìn)一步降至最大值的四分之一。

由此可見，中國(guó)T2DM患者的發(fā)病機(jī)制與胰島β細(xì)胞早相分泌不足有關(guān)。針對(duì)這一特點(diǎn)，治療策略應(yīng)重視餐后血糖的控制。

1.3 中國(guó)T2DM的飲食特點(diǎn)：以升糖指數(shù)較高的精制米面制品為主升糖指數(shù)(glycaemic index,GI)是量化攝入不同含碳水化合物食物后PPG反應(yīng)的一個(gè)指標(biāo)[10]。

具有高升糖指數(shù)的白米飯是大部分中國(guó)人的主食，已有研究顯示米飯攝入量與T2DM的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[11]。陶利等[12]對(duì)T2DM患者飲食攝入的調(diào)查分析顯示，中國(guó)T2DM患者主食有82.15%來源于高GI的精制米面及其制品。對(duì)多種族參與的SWAN研究的分析[13]也發(fā)現(xiàn)，大米對(duì)中國(guó)和白種人的膳食升糖負(fù)荷的貢獻(xiàn)分別占40.2%和8.75%。Kataoka等[14]對(duì)不同種族進(jìn)食葡萄糖、泰國(guó)香米、糙米、印度香米、蒸谷米和澳洲長(zhǎng)米后的血糖反應(yīng)的研究顯示，中國(guó)人群進(jìn)食相同數(shù)量5種大米后的血糖反應(yīng)(血糖曲線下面積的增加)較歐洲人群高出60%(P<0.001)，進(jìn)食葡萄糖后的血糖反應(yīng)較歐洲人群高出39%(P<0.004)。

由此可見，中國(guó)2型糖尿病患者在疾病早期已存在β細(xì)胞功能受損和普遍存在PPG水平升高，且中國(guó)人群的飲食和患病機(jī)制的特點(diǎn)使得PPG水平升高較歐洲人群更為明顯。鑒于此，中國(guó)2型糖尿病患者應(yīng)采取能夠覆蓋PPG的胰島素補(bǔ)充治療方案。

2 中國(guó)2型糖尿病的胰島素治療現(xiàn)狀

鑒于中國(guó)T2DM患者較早出現(xiàn)β細(xì)胞功能缺陷和普遍存在PPG升高的特點(diǎn)以及社會(huì)醫(yī)療背景，胰島素治療面臨更大挑戰(zhàn)。

首先，我國(guó)T2DM患者起始胰島素治療較晚。INTENSE、PRESENT、A1chieve、IMPROVE、ORBIT等[15-19]真實(shí)世界臨床研究中中國(guó)人群數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)T2DM患者起始胰島素治療時(shí)已處于疾病中晚期階段，病程通常已達(dá)6～8年，平均糖化血紅蛋白(Hemoglobin A1c,HbA1c)已超過9%，且起始胰島素治療時(shí)已有1/3以上患者發(fā)生并發(fā)癥，隨疾病進(jìn)展，各種并發(fā)癥發(fā)生率逐漸增高[20]。

其次，起始基礎(chǔ)胰島素治療者的血糖達(dá)標(biāo)率仍很不理想，且血糖控制維持時(shí)間較短。一項(xiàng)全國(guó)性調(diào)查研究顯示，三甲醫(yī)院門診和住院部T2DM患者使用起始基礎(chǔ)胰島素HbA1c達(dá)標(biāo)率為38%～42%[21]，基層醫(yī)院起始基礎(chǔ)胰島素治療者的HbA1c達(dá)標(biāo)率更低，只有23%[22]。由于達(dá)標(biāo)率低等原因，患者需轉(zhuǎn)換為其他胰島素治療方案，起始基礎(chǔ)胰島素治療者在6個(gè)月后僅有45.47%維持原方案[21]。

鑒于我國(guó)T2DM患者普遍存在的PPG升高和起始基礎(chǔ)胰島素治療達(dá)標(biāo)率低、無法長(zhǎng)期維持血糖控制的現(xiàn)狀，需要遵循以患者為中心的原則，尋求更適合中國(guó)T2DM人群的起始胰島素治療方案。

3 選擇預(yù)混胰島素，實(shí)現(xiàn)以患者為中心的血糖管理

基于中國(guó)T2DM患者以上血糖、發(fā)病機(jī)制和血糖控制現(xiàn)狀，我們需要采取兼顧空腹和餐后血糖的胰島素治療方案。

3.1 預(yù)混胰島素在改善β細(xì)胞早相分泌方面更具優(yōu)勢(shì)中國(guó)T2DM人群早期即存在胰島β細(xì)胞的早相分泌缺陷，且隨著疾病進(jìn)展，早相分泌缺陷不斷加重[7]。預(yù)混胰島素制劑中同時(shí)含有補(bǔ)充早相分泌的短效成分和覆蓋基礎(chǔ)胰島素需要的中長(zhǎng)效成分，兼顧空腹血糖和餐后血糖水平。

預(yù)混胰島素類似物制劑中的速效胰島素類似物對(duì)人胰島素分子進(jìn)行了修飾，使六聚體在高濃度下快速解離，具有吸收快、起效快、作用峰值高和作用時(shí)間短的特點(diǎn)，可以更好地模擬早相胰島素分泌。一項(xiàng)對(duì)新診斷T2DM患者的研究[23]發(fā)現(xiàn)，餐前15～30min皮下注射預(yù)混胰島素類似物可較好地模擬生理性早相胰島素分泌，并使PPG水平顯著降低。

3.2 預(yù)混胰島素在兼顧空腹和餐后血糖方面更具優(yōu)勢(shì)預(yù)混胰島素制劑可兼顧餐后和空腹血糖的控制。藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)研究[24,25]顯示，預(yù)混胰島素(類似物)可通過補(bǔ)充餐時(shí)和基礎(chǔ)胰島素分泌，有效控制PPG和FPG水平。與基礎(chǔ)胰島素相比，起始預(yù)混胰島素治療治療可獲得更全面的血糖控制效果。Meta分析[26]顯示，在控制FPG水平方面，預(yù)混胰島素類似物與基礎(chǔ)胰島素的效果相似[95%CI(-15.76～-29.94)，P=0.543]，但預(yù)混胰島素類似物控制PPG水平更佳[95%CI(-20.09～-9.31)，P<0.0001]，HbA1c降幅較基礎(chǔ)胰島素治療更優(yōu)[95%CI(-0.60～-0.04)，P=0.002]，且不增加重度低血糖風(fēng)險(xiǎn)(0.98%vs1.12%，P=0.841)。中國(guó)人群的大樣本觀察性研究[15-18,27]也一致證實(shí)，起始預(yù)混胰島素類似物治療12～26周后，可顯著降低FPG、PPG和HbA1c水平，且低血糖風(fēng)險(xiǎn)較低(表1)。

由此可見，預(yù)混胰島素方案可針對(duì)中國(guó)T2DM患者胰島素早相分泌缺陷和普遍存在PPG升高的特點(diǎn)，提供更全面控制血糖、更適合中國(guó)患者的起始胰島素治療選擇。

表1 中國(guó)人群大樣本觀察性研究中預(yù)混胰島素類似物治療的有效性和安全性

4 結(jié)語

中國(guó)T2DM患者普遍存在PPG升高、早期已有胰島素早相分泌缺陷，且多以升糖指數(shù)較高的精制米面為主食，對(duì)中國(guó)T2DM患者的起始胰島素治療必須強(qiáng)調(diào)對(duì)PPG的控制。預(yù)混胰島素類似物方案可補(bǔ)充早相胰島素分泌的不足，更好地模擬生理性胰島素分泌，有效兼顧空腹和餐后血糖控制。相對(duì)基礎(chǔ)胰島素而言，預(yù)混胰島素是更適合中國(guó)T2DM人群的起始胰島素治療選擇。