李 晶， 趙圣印

(東華大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院與生物工程學(xué)院，上海 201620)

4-羥基-2-吡啶酮類化合物是從植物和動(dòng)物等內(nèi)生菌的發(fā)酵液中提取分離得到的一類新型天然生物堿[1,2]，同時(shí)也是一類重要的藥物中間體，如抗真菌藥環(huán)吡酮胺[3]、抗腫瘤藥吉莫斯特[4]等。生物活性研究表明，4-羥基-2-吡啶酮類化合物具有抗真菌、抗菌、抗病毒和抗腫瘤等多種生物活性[1,2]，其合成研究一直是天然產(chǎn)物化學(xué)和有機(jī)合成化學(xué)的研究熱點(diǎn)之一。

本課題組[2]近年來一直致力于4-羥基-2-吡啶酮類化合物的合成研究。文獻(xiàn)調(diào)研表明，目前合成4-羥基-2-吡啶酮類化合物主要有三種方法：(1)丙二酰氯與苯乙腈(2)環(huán)合合成4-羥基-5-苯基-6-氯-2-吡啶酮(3)[5,6]； (2)以吡啶為原料，先經(jīng)四步反應(yīng)合成4-甲氧基-2-吡啶酮，后合成5-苯基-4-羥基-2-吡啶酮(4)[7]； (3)巴豆酸乙酯與丙二酸二乙酯衍生物反應(yīng)合成4-羥基-2-吡啶酮[8]。三種合成方法比較發(fā)現(xiàn)，方法(1)操作簡單，原料易得；方法(2)和方法(3)路線較長，且不能合成4。

本文采用第一種方法構(gòu)建4-羥基-2-吡啶酮，即以丙二酸與二氯亞砜經(jīng)氯代反應(yīng)制得丙二酰氯(1)[9,10]； 2與1經(jīng)環(huán)合反應(yīng)合成3[5,6]； 3經(jīng)Pd/C催化氫化脫氯得4[5]； 4用碘甲烷選擇性將N原子甲基化合成了新化合物——N-甲基-5-苯基-4-羥基-2-吡啶酮(5)，總收率38.7%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR， IR和EI-MS表征。

對(duì)文獻(xiàn)[5，6]合成3的方法進(jìn)行了改進(jìn)。改進(jìn)方法具有操作簡單、原料易得、可大規(guī)模制備等優(yōu)點(diǎn)。5可以進(jìn)一步合成4-羥基-2-吡啶酮類化合物，進(jìn)一步的合成和生物活性研究正在進(jìn)行中。

Scheme1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

RY-1型熔點(diǎn)儀(溫度未校正)；Bruker AV-400 MHz型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Avatar 380型紅外光譜儀(KBr壓片)；HP5973型質(zhì)譜儀。

1按文獻(xiàn)[5]方法合成，收率78.6%； IRν: 3 439, 2 934, 1 732, 1 393, 1 217, 1 170, 649 cm-1。其余所用試劑均為分析純或化學(xué)純。

1.2 合成

(1) 3的合成

在反應(yīng)瓶中加入1 14.1 g(100 mmol)和2 11.7 mL(100 mmol),攪拌下于室溫反應(yīng)72 h。加入乙醚100 mL，反應(yīng)30 min。抽濾，濾餅用二氧六環(huán)重結(jié)晶得白色固體3 17.2 g，收率78.0%， m.p.286 ℃～288 ℃(297 ℃～299 ℃[6])； IRν: 3 432, 2 807, 1 658, 1 582, 1 434, 1 364, 1 310, 1 273, 1 234, 857, 698, 597, 525 cm-1。

(2) 4的合成

在氫化反應(yīng)釜(1 L)中依次加入3 9.0 g(40 mmol)，無水乙醇250 mL及10%Pd/C 0.58 g，密閉反應(yīng)釜，通入氫氣，于1 013.25 kPa/60 ℃反應(yīng)至反應(yīng)體系不再吸氫(約8 h)。抽濾,濾液濃縮至干得淺黃色固體4 7.1 g，收率95.1%， m.p.172 ℃～174 ℃(179 ℃～180 ℃[6])；1H NMRδ: 5.69(s, 1H, 3-H), 7.24～7.42(m, 5H, PhH), 7.43(s, 1H, 6-H), 10.78(s, 1H, OH), 11.14(s, 1H, NH)； IRν: 3 422, 2 944, 1 637, 1 490, 1 439, 1 403, 1 253, 1 218, 852, 760, 694, 592 cm-1。

(3) 5的合成

在反應(yīng)瓶中加入NaOH 4.2 g的水(40 mL)溶液和4 6.5 g(35 mmol)，攪拌使其溶解；于室溫滴加碘甲烷2.8 mL(45 mmol)，滴畢，反應(yīng)4 h。用濃鹽酸調(diào)至pH 4～5(析出淡黃色沉淀)，抽濾,濾餅用乙醇重結(jié)晶得白色固體5 4.67 g，收率66.4%， m.p.248 ℃～250 ℃;1H NMRδ: 3.33(s, 3H, NCH3), 5.76(s, 1H, 3-H), 7.26～7.45(m, 5H, PhH), 7.67(s, 1H, 6-H), 10.79(s, 1H, OH)； IRν: 3 432(OH), 2 962(CH3), 2 872(CH3), 1 655(C=O), 1 561, 1 490, 1 414, 1 337, 1 234, 767, 699, 586 cm-1; EI-MSm/e: 201(M+)， 201, 158, 144, 131, 130, 117, 103, 41。

2 結(jié)果與討論

2．1 3的合成

在3的合成中，文獻(xiàn)[5,6]方法所用n(1) ∶n(2)=2 ∶1，本文改為1 ∶1，不僅節(jié)省了反應(yīng)原料，而且收率從文獻(xiàn)的57%提高至78%。

2．2 5的結(jié)構(gòu)表征

從5的結(jié)構(gòu)可見，由于N原子和4-OH的存在，在由4合成5的過程中，是以H2O為溶劑，NaOH為堿，4可以溶解在NaOH水溶液中，可能有N-甲基化和O-甲基化產(chǎn)物的產(chǎn)生。對(duì)5的1H NMR譜數(shù)據(jù)分析表明，3.33處的單峰推斷合成的化合物是N-甲基取代產(chǎn)物，而不是O-甲基化產(chǎn)物。因?yàn)槲墨I(xiàn)[6,11,12]報(bào)道4-羥基-2-吡啶酮類化合物的O-甲基化產(chǎn)物的甲基化學(xué)位移在3.49～3.93，而N-甲基化產(chǎn)物中甲基化學(xué)位移在3.35～3.70。文獻(xiàn)[13]還報(bào)道，碘甲烷甲基化主要在N原子上甲基化，而重氮甲烷主要為O原子上甲基化，由于1H NMR譜數(shù)據(jù)顯示OH的化學(xué)位移在10.78處，NH的化學(xué)位移在11.14處，而經(jīng)甲基化后，NH的峰消失。

5的EI-MS顯示分子離子峰為201，與5的結(jié)構(gòu)相符，結(jié)合1H NMR和IR分析分析，合成5的結(jié)構(gòu)與Scheme 1預(yù)期吻合。

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