張國正，梁巖，藺亞暉，周洲，朱俊，楊艷敏

2015年發(fā)布的歐洲心臟病學會（ESC）非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征（NSTE-ACS）管理指南對高敏心肌肌鈣蛋白（hs-cTn）的使用給出了規(guī)范流程[1]，但是這一診斷流程（特別是診斷界值）缺乏中國人群數據的支持，是否在中國人群同樣適用仍值得商榷。因此，在我國推進規(guī)范化醫(yī)療的進程中，對于探索適合中國人群的hs-cTn臨床運用流程進行相關研究的必要性和迫切性不言而喻。

1 資料與方法

研究對象：連續(xù)入選2017-01至2018-02期間中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院急診科就診的懷疑NSTEACS的患者。納入標準：（1）有胸悶、胸痛癥狀，需明確是否為冠心病或ACS患者；（2）18歲及以上中國人群；（3）簽署知情同意書。排除標準：（1）就診時考慮為ST段抬高型心肌梗死患者；（2）由外院轉運來我院、已行肌鈣蛋白等檢測且診斷明確的患者；（3）明確為急性心肌炎的患者；（4）4周內做過重大手術或有創(chuàng)傷的患者；（5）妊娠或腫瘤患者；（6）曾入選本研究患者。淘汰及撤出標準：（1）實驗室檢測信息缺失或符合排除標準的研究對象；（2）臨床及病史關鍵信息缺失的研究對象；（3）研究者從醫(yī)學角度考慮有必要終止試驗的研究對象。

資料收集和處理：對接診醫(yī)生判斷符合入選條件者采集人口統(tǒng)計學數據、既往史、入院情況、臨床相關檢查和治療以及轉歸情況、研究相關檢測和判定結果等數據。（1）人口統(tǒng)計學數據：性別、年齡、身高、體重；（2）既往病史和危險因素：吸煙、飲酒、冠心病、心肌梗死、慢性心力衰竭、高血壓、高脂血癥、糖尿病、腦卒中/短暫性腦缺血發(fā)作、慢性腎功能不全、周圍動脈硬化、冠狀動脈旁路移植手術史、冠狀動脈介入手術史等；（3）入院基本情況：就診時血壓和心率、就診心電圖、就診GRACE評分、就診時是否存在癥狀、距本次就診最嚴重的胸痛發(fā)作時間；（4）研究相關檢測和結果判定：分別在就診時及3 h采集血漿樣本，進行ARCHITECT（雅培）高敏心肌肌鈣蛋I（hs-cTnI）檢測（檢驗判定），檢驗判定按照2015年ESC NSTE-ACS指南中hs-cTnI的3 h診斷流程（圖1），參照總體標準及性別特異標準進行急性心肌梗死的判定（根據基線值、3 h值和0～3 h變化值以及患者癥狀、GRACE評分等信息，遵照流程客觀進行判定）；由未參與課題設計且不知道ARCHITECT hs-cTnI檢測結果的心臟科專家按照急診常規(guī)診療流程，結合臨床資料判定作為最終診斷（臨床判定）。（5）入選病例后，完成病例報告表（CRF），并匯總整理后錄入統(tǒng)計。

質量控制：研究判定結果質控方法是按20%比例復審（即每10例判定表格中隨機抽查兩例）。若錯誤比例＜5%，則與研究判定專家溝通并進行更正；若錯誤比例≥5%，則需要對全部研究判定結果進行質控。對比臨床判定和檢驗判定結果，若有不一致，則由項目負責人審核，并分別和臨床判定、檢驗判定醫(yī)生核實結果的準確性。CRF質控方法是雙人錄入法，以保證數據的準確性。

圖1 檢驗判定3 h流程圖

統(tǒng)計學方法：采用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件進行分析。正態(tài)連續(xù)變量用均數±標準差表示，組間比較采用單因素ANOVA（方差分析），非正態(tài)連續(xù)變量用中位數和四分位數間距來表示，組間比較采用秩和檢驗；分類變量用百分數表示，組間比較采用卡方檢驗或Fisher精確概率檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

入選患者的基線資料（表1）：本研究共入選440例患者，42例患者由于關鍵數據缺失而排除，最終納入分析的患者共398例。入選患者中位年齡61（54，67）歲，其中男性256例，女性142例；平均癥狀發(fā)作至就診時間為15.75 h， 54.8%的患者就診時仍有癥狀。入選患者既往史中，高血壓237例（59.5%），糖尿病122例（30.7%），高脂血癥223例（56.0%），冠心病173例（43.5%），心肌梗死62例（15.6%）。心肌梗死患者與不穩(wěn)定性心絞痛患者中既往有心肌梗死病史者的比例相似（20.9% vs 17.4%），但均高于非ACS患者（8.6%，P均＜0.05）。心肌梗死患者的就診GRACE評分[117 （101,139） 分]明顯高于不穩(wěn)定性心絞痛患者[95（78,117）分]和非ACS患者[90（51,106）分]，P均＜0.05，而不穩(wěn)定性心絞痛患者和非ACS患者的就診GRACE評分差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

入選患者不同時間點血漿hs-cTnI水平檢測結果（表 2）：在 0、3、6～30 h的 hs-cTnI水平以及0～3 h的hs-cTnI水平變化值上，心肌梗死患者均高于不穩(wěn)定性心絞痛患者和非ACS患者（P均＜0.05）。

入選患者的臨床判定、檢驗判定3 h流程總體和性別特異結果（表3）：臨床判定結果中心肌梗死患者115例（28.9%），其中男性占72.2%（83例）。檢驗判定3 h流程總體結果中心肌梗死患者112例（28.1%），性別特異結果中心肌梗死患者110例（27.6%）。

檢驗判定3 h流程總體和性別特異結果與臨床判定結果的對比分析（表4、圖2）：以臨床判定結果作為金標準，檢驗判定3 h流程總體判定結果和性別特異結果與金標準的符合率分別高達95.7%和95.2%。檢驗判定3 h流程總體和性別特異結果的敏感度分別為91.3%和89.6%，特異度均為97.5%，陽性預測值分別為93.8%和93.6%，陰性預測值分別為96.5%和95.8%，受試者工作特征（ROC）曲線下面積（AUC）分別為0.941和0.935。

表1 398例入選患者的基線資料［例(%)］

表2 入選患者各時間點的高敏心肌肌鈣蛋白I水平檢測結果[M(Q1,Q3)]

表3 入選患者的臨床判定和檢驗判定3 h流程總體和性別特異結果［例(%)］

表4 臨床判定結果和檢驗判定3 h流程總體及性別特異結果的對比分析

中國胸痛患者中非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）的hs-cTnI 3 h流程總體及性別特異最佳診斷界值（表5）：在中國胸痛患者中診斷NSTEMI的hs-cTnI 3 h流程總體最佳診斷界值為0.0335 ng/ml（未加權值），性別加權后為0.0255 ng/ml，AUC 為 0.965（95%CI：0.944～0.986）；男性最佳診斷界值為0.0335 ng/ml，AUC為0.970（95%CI：0.950～0.990）；女 性 最 佳 診 斷界值為 0.0110 ng/ml，AUC 為 0.949（95%CI：0.892～1.000）。

表5 中國胸痛患者中NSTEMI的hs-cTnI 3 h流程總體及性別特異最佳診斷界值

圖2 檢驗判定3 h流程結果的受試者工作特征曲線

3 討論

按照2015 ESC NSTE-ACS指南中hs-cTnI的3 h診斷流程，本研究中檢驗判定3 h流程總體及性別特異結果與臨床判定結果的一致率均很高，分別為95.7%和95.2%。如此高的符合率顯示了3 h流程在診斷心肌梗死中的價值。而hs-cTnI 3 h流程總體和性別特異判定結果的一致性很好，說明考慮性別因素后，該流程仍有很高的診斷能力，顯示了其可行性。較高的敏感度、特異度、陽性預測值、陰性預測值和AUC值均反映出hs-cTnI 3 h診斷流程有極高的診斷能力，可見比較適用于中國人群。

本研究分析的398例患者中臨床判定結果、檢驗判定3 h流程總體結果和性別特異結果中急性心肌梗死比例依次為28.9%、28.1%、27.6%，符合阜外醫(yī)院真實情況，可考慮進一步外推至同等級別專科醫(yī)院。但外推到同等級綜合性醫(yī)院或者下級醫(yī)院時，應注意性別和病種構成比的標準化，避免帶入混雜因素。臨床判定結果心肌梗死患者中男性占72.2%，比例較高，說明男性心肌梗死患病率高于女性[2]，但也可能與納入患者年齡偏低、女性尚未絕經而具有雌激素的血管保護作用以及多種因素綜合作用使心肌梗死發(fā)病率下降有關[3-4]。

我們還探索了中國急性胸痛患者中NSTEMI的hs-cTnI 3 h流程總體和性別特異的最佳診斷界值，得出總體、男性和女性中hs-cTnI最佳診斷界值依次為0.0335（未加權值，性別加權后為 0.0255 ng/ml）、0.0335、0.011 ng/ml。這三個最佳診斷界值與ARCHITECT說明書（0.0262、0.0342、0.0156 ng/ml）基本一致，僅女性中hs-cTnI診斷界值略低，可能與女性樣本量小及女性心肌梗死患者比例低有關。值得注意的是，總體診斷界值需要性別加權。這是由于納入人數中男性比例明顯高于女性，而男性診斷界值高于總體診斷界值，故總體最佳診斷界值被拉高。上述三個維度hs-cTnI最佳診斷界值的AUC值和Youden指數均很高，說明這些界值對于診斷心肌梗死的精確度很高，比較可靠。

本研究存在一定的局限性。首先，單一醫(yī)院數據有限，本研究尚不能充分反映出中國急性胸痛患者中NSTEMI的hs-cTnI 3 h診斷流程應用的整體現狀。其次，女性患者納入人數不足，可能使女性人群結果存在偏倚。第三，影響hs-cTn的因素眾多，未全面考慮并校正。

冠心病尤其急性冠狀動脈綜合征是導致心血管并發(fā)癥和心臟性猝死風險增加的重要原因，在中國人群心血管病死因中排名第二[5]。據估計，心血管病發(fā)病率和死亡率在全球范圍內會持續(xù)上升[6]，而中國近10年來冠心病及急性心肌梗死死亡率亦呈快速上升趨勢[7]。隨著臨床應用的需求和檢測技術的發(fā)展，肌鈣蛋白迎來了高敏感方法檢測的時代。2015年ESC NSTE-ACS管理指南也推薦hs-cTn作為診斷心肌梗死的重要生物標志物，并對其使用給出了規(guī)范流程[1]，但是缺乏中國人群數據的支持。本研究在一定程度上彌補了這一缺陷。本研究結果基本達到了預期目的，但需要進行更大規(guī)模的臨床研究來進一步驗證。