程 莎，肖 創(chuàng)，翁稚穎，代澤蘭，楊為民

（昆明醫(yī)科大學藥學院暨云南省天然藥物藥理重點實驗室 昆明 650500）

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是一種以不完全可逆性氣流受限為特征的進行性呼吸障礙疾病，與肺部吸入有毒顆粒或有害氣體，誘導肺組織異常炎癥反應，造成氣道及肺泡損傷，氣道阻塞等有關[1,2]，臨床主要癥狀是多痰、咳嗽、喘息（呼吸困難）。COPD具有很高的發(fā)病率，且死亡率位居全球疾病致死率第3位[3]。目前臨床上用于治療穩(wěn)定期COPD患者的藥物主要以支氣管擴張劑為主,包括長效M膽堿受體阻滯劑（LAMA）、長效β2受體激動劑（LABA）、茶堿類藥物等[1]。單一用藥治療COPD效果不佳，而聯(lián)合用藥基于不同的作用機理療效會顯著提高。不同支氣管舒張劑之間的聯(lián)合應用成為了臨床研究熱點，聯(lián)合應用能更有效地改善COPD患者的肺功能、生活質量及呼吸困難癥狀等[4]。

噻托溴銨是第一個用于臨床的長效抗膽堿能藥物，能持久性擴張支氣管。任艷平等通過薈萃分析得出噻托溴銨能有效提高COPD患者FEV1、FVC，降低急性加重率，且不良反應較低[5]。茶堿為甲基黃嘌呤類藥物，其通過抑制磷酸二酯酶發(fā)揮松弛支氣管平滑肌的作用，能較好的改善呼吸功能[6]。王昌惠等通過系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)茶堿可以有效改善肺功能，動脈血氣張力和步行距離等[7]，但是由于其安全范圍較窄，中毒劑量與治療劑量很接近，因此單獨用于治療COPD患者時副作用較強。

茶堿通過肝臟的細胞色素P450微粒體酶系統(tǒng)代謝，其中CYP1A2作為人體內代謝酶之一，CYP1A2酶的活性強弱直接影響茶堿的在人體內的清除率[8]。據(jù)已有文獻報道[9]，CYP1A2活性存在顯著的種族間差異，與飲食、生活方式和遺傳因素有關。研究表明，CYP1A2酶對茶堿在亞洲人體內的清除率高于白種人[9]，其毒副作用較白種人少見。盡管茶堿在歐洲地區(qū)已經(jīng)很少應用于臨床，但茶堿在我國的臨床應用一直比較普遍。小劑量的茶堿與LABA或LAMA聯(lián)合應用治療COPD具有協(xié)同增效的作用，如茶堿與沙美特羅聯(lián)用可顯著改善肺功能、茶堿與噻托溴銨聯(lián)用可進一步改善氣流阻塞等。

目前有關茶堿聯(lián)合噻托溴銨治療穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病的研究已有多項報道，但各研究樣本量較小，所得結論說服力不強，且目前未見相關系統(tǒng)評價。因此，本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評價小劑量茶堿聯(lián)合噻托溴銨對穩(wěn)定期COPD患者肺功能、mMRC、急性加重次數(shù)等相關指標的影響，以期為臨床決策提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、EMBase、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、CNKI、維普數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫，檢索時限為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2017年12月。采用Mesh主題詞與自由詞相結合的方式檢索，中文檢索詞：“慢性阻塞性肺疾病”“肺氣腫”“慢阻肺”“COPD”“茶堿”“噻托溴銨”；中文檢索式“主題詞＝茶堿AND噻托溴銨AND慢性阻塞性肺病”，英文檢索詞“Pulmonary Disease,Chronic Obstructive”“COPD” “Chronic Obstructive Airway Disease”“COAD”“Chronic Obstructive Lung Disease”“Airflow Obstruction,Chronic”“Chronic Airflow Obstruction”“Theophylline”“Tiotropium”“Tiotropium Bromide”。英文檢索式；（（（（（（（（"Pulmonary Disease,Chronic Obstructive"[Mesh]） OR COPD） OR COAD） OR Chronic Obstructive Airway Disease）OR Chronic Obstructive Lung Disease）OR Airflow Obstruction,Chronic）OR Airflow Obstructions,Chronic）OR Chronic Airflow Obstructions）OR Chronic Airflow Obstruction AND（Tiotropium Bromide OR Bromide）[Mesh]AND Theophylline[Mesh]。

1.2 文獻納入標準

1.2.1 研究類型

研究文獻需為公開發(fā)表的臨床隨機對照試驗（RCT），盲法不限，語種限制為英文和中文，各干預組失訪率不超過20%。

1.2.2 研究對象

符合中華醫(yī)學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2007年修訂版）》[10]或《慢性阻塞性肺疾病全球倡議（GOLD）》2011年修訂版制定診斷為穩(wěn)定期COPD的患者。年齡在40-90之間，性別不限，兩組患者基本信息沒有統(tǒng)計學差異，且患者簽署知情同意書。

1.2.3 干預措施

試驗組與對照組在COPD穩(wěn)定期給予常規(guī)治療的基礎上，對照組服用茶堿緩釋片（0.1 g或0.2 g，1或2次·天-1）或噻托溴銨干粉劑（18 μg·天-1）或信必可（布地奈德/福莫特羅）干粉吸入劑，試驗組患者在對照組治療基礎上加服茶堿緩釋片和噻托溴銨干粉劑。對受試藥物的劑量、生產(chǎn)廠家、用法不予限定，治療時間≥2周。

1.2.4 結局指標

主要觀測指標為①第1秒用力呼氣容積（FEV1）；②第1秒鐘用力呼氣容積占預計值百分比（preFEV1%）；③圣喬治呼吸問卷得分（SGRQ）。次要觀測指標為①用力肺活量（FVC）；②第一秒用力呼氣容積與用力肺活量的比值（FEV1/FVC）；③深吸氣量（IC）；④急性加重次數(shù)；⑤住院次數(shù)；⑥6 min步行試驗距離（6MWD）；⑦呼吸困難指數(shù)評分（mMRC）以及在治療期間出現(xiàn)的各種不良反應。

1.3 文獻排除標準

①非隨機對照試驗；②COPD急性加重患者；③哺乳期或妊娠期婦女；④各研究入選COPD患者同時患有其他呼吸系統(tǒng)疾病或對藥物過敏者，如重度支氣管哮喘、急性呼吸衰竭、中重度肝腎功能不全者、過敏性鼻炎等過敏性疾病等；⑤重復發(fā)表文獻；⑥不能獲取全文、無法提取有效數(shù)據(jù)的文獻。

1.4 數(shù)據(jù)提取與文獻質量評價

由兩名評價員根據(jù)納人與排除標準獨立提取文獻數(shù)據(jù)并進行核對，如有爭議則討論解決或交由第三方進行判斷。并使用改良后的Jadad量表評價納入的文獻質量，評價內容主要為以下4個方面：①隨機序列的產(chǎn)生是否恰當；②是否有隨機化隱藏；③是否使用盲法；④是否描述撤出與退出理由，≦3分視為低質量，≧4分視為高質量。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用RevMan 5.2統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。對于二分類變量（副反應發(fā)生數(shù)量）采用比值比（OR）進行描述；連續(xù)型變量（FEV1、FVC等）用均數(shù)差（MD）或者標準化均數(shù)差（SMD）進行描述。多個研究間異質性分析采用CochraneQ檢驗，當檢驗結果P＞0.05且I2≤50%時，提示多個同類研究具有同質性，則采用固定效應模型（Fixed effect model）分析其合并統(tǒng)計量；反之，當P≦0.05且I2＞50%，則認為各研究間存在異質性，采用隨即效應模型（Random effect model）合并效應量進行統(tǒng)計分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。通過亞組分析探討其異質性來源，并采用漏斗圖檢驗文獻的發(fā)表偏倚，同時，對其合并效應量做敏感性分析以評價結果的可靠性與穩(wěn)健性。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初步檢索得到相關研究311篇（中文文獻283篇，英文文獻30篇），初步閱讀文獻題目與摘要，嚴格按照納入與剔除標準進行篩選后，得到24篇，剔除1篇未能獲取全文；進一步仔細閱讀全文，2篇不能提取有效數(shù)據(jù)，重復發(fā)表1篇。最終20[11-30]篇研究符合納入標準，共1496例患者，對照組764例，試驗組705例。

2.2 納入研究基本信息與文獻質量評價結果

所納入20項研究均屬于RCT，各研究基線水平均無統(tǒng)計學差異（表1）。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 FEV1

共16個研究觀測了FEV1[12-17,19-27,30]，各研究間有統(tǒng)計學異質性（P=0.001，I2＝60%），采用隨機效應模型進行統(tǒng)計分析[SMD＝0.52，95%CI（0.33，0.71），P ＜0.001]，（圖1）。統(tǒng)計結果顯示差異具有統(tǒng)計學意義，表明茶堿與噻托溴銨聯(lián)用可改善患者第1秒用力呼氣容積。

2.3.2 preFEV1%

共8個研究觀測了preFEV1%[13,24-30]，各研究間沒有統(tǒng)計學異質性（P=0.17，I2＝33%）采用固定效應模型進行統(tǒng)計分析[MD＝5.05，95%CI（3.86，6.24），P ＜0.001]（圖2）。統(tǒng)計結果顯示差異具有統(tǒng)計學意義，表明茶堿與噻托溴銨聯(lián)用可改善患者preFEV1%。

2.3.3 SGRQ

共8個研究觀測了圣喬治呼吸問卷評分[12,15,17,24-27]，各研究間有統(tǒng)計學異質性（P＜0.001，I2=80%），采用隨機效應模型分析[SMD＝-0.96，95%CI（-1.35，-0.58），P＜0.001]（圖3）。統(tǒng)計結果顯示差異具有統(tǒng)計學意義，表明茶堿與噻托溴銨聯(lián)用可改善患者SGRQ。

2.3.4 次要結果

6MWD、FVC等次要指標統(tǒng)計結果顯示，與對照組相比，茶堿與噻托溴銨聯(lián)用可明顯改善患者FEV1/FVC、FVC、IC、mMRC；但不能改善患者的6MWD以及再次入院次數(shù)，且不減少患者急性加重次數(shù)（表2）。

2.4 不良反應

各不良反應統(tǒng)計分析顯示，試驗組與對照組相比少部分不良反應發(fā)生率增高，常見的不良反應包括口干[11,12,14-16,18,19,24-30]、咽喉感覺異常[11,14,26-28]、嘔吐[11,19,25]、便秘[14,19,24,27,28,30]、胃部不適或惡心[15,16,24-27,28,30]，心悸[24,26,28,29]、失眠[27,30]、頭痛[15,19,25,28,29]、腹瀉[24,26]、口部真菌感染[12,20]（表3）。

2.5 敏感性分析和發(fā)表偏倚析

此次統(tǒng)計分析納入文獻的質量參差不齊，因此將Jadad評分＜4分的文獻剔除后，對剩下的數(shù)據(jù)再次行Meta分析，結果并無明顯改變，說明本研究結果具有一定的穩(wěn)定性。

對主要指標preFEV1%進行發(fā)表偏倚檢測，圖中倒漏斗圖形分布基本對稱，表明無明顯發(fā)表偏倚存在（圖4）。

3 討論

COPD是一種可預防和治療的常見疾病，其癥狀通常呈進行式發(fā)展[1]。噻托溴銨作為長效支氣管舒張劑，通過作用于M1、M3受體，抑制乙酰膽堿遞質的釋放，解除支氣管痙攣，達到擴張支氣管的作用，減輕通氣障礙。且噻托溴銨為季銨鹽結構的藥物，不易透過血腦屏障，副作用較低，因此被推薦作為穩(wěn)定期COPD的核心治療藥物，在臨床上廣泛應用[31]。茶堿用于治療COPD已多達半世紀之久，通過非選擇性地抑制磷酸二酯酶（PDE）中的PDE3、PDE4的活性，提高炎性細胞與免疫細胞內的環(huán)磷酸腺苷（cAMP）與環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）水平，調節(jié)細胞內外鈣離子濃度從而達到松弛氣道平滑肌的作用[32]。由于治療窗窄，只能在10-20 mg·L-1劑量范圍內發(fā)揮舒張支氣管的作用，因此已被許多發(fā)達國家降為三線治療藥物。但隨著茶堿緩釋片的出現(xiàn)以及對茶堿作用機制的深入研究，發(fā)現(xiàn)了小劑量茶堿通過非選擇性地抑制PDE活性、拮抗腺苷受體等原因可產(chǎn)生抗炎以及免疫調節(jié)作用[33]，且小劑量茶堿未出現(xiàn)茶堿的常見副作用，使得茶堿用于治療COPD再一次被研究者重視。

表1 納入研究基本信息及質量評價結果

圖1 兩組患者FEV1的Meta分析森林圖

圖2 兩組患者preFEV1%的Meta分析森林圖

茶堿與噻托溴銨作為不同的支氣管擴張劑，基于不同的作用機制治療穩(wěn)定期COPD，聯(lián)合使用具有協(xié)同增效作用。2017版GOLD新增聯(lián)合使用長效支氣管擴張劑吸入劑療穩(wěn)期COPD[1]，且有研究表明聯(lián)用不同的支氣管舒張劑相比單用療效更好，能顯著改善肺通氣功能[34]。炎癥反應目前被認為是COPD的主要發(fā)病機制，與氧化應激、蛋白酶-抗蛋白酶失衡等也有關。噻托溴銨通過阻斷乙酰膽堿激動M受體誘導炎癥細胞釋放炎性因子，顯著降低氣道炎癥，同時抑制膽堿能性氣道收縮。單淑香通過誘導痰的方法觀察痰中炎性細胞和炎性因子的變化，得出噻托溴銨對COPD患者痰中IL-8、LTB4有一定的降低作用[35]。茶堿通過抑制PDE的活性，提高細胞內cAMP的水平從而舒張支氣管平滑肌，小劑量的茶堿可激活組蛋白去乙酰化酶（HDAC）的活性并減少炎癥反應。因此，噻托溴銨可與小劑量茶堿通過阻斷M1/M3受體、非選擇性地抑制PDE活性、拮抗腺苷受體等協(xié)同產(chǎn)生支氣管擴張和抗炎作用。

圖3 兩組患者SGRQ的Meta分析森林圖

表2 次要指標Meta分析結果

表3 兩組患者安全性比較的Meta分析

圖4 preFEV1%的倒漏斗圖

本Meta分析結果顯示，茶堿與噻托溴銨聯(lián)用可顯著改善患者的FEV1、FEV1/FVC等肺功能指標，明顯降低患者的圣喬治呼吸問卷評分、減輕呼吸困難。且噻托溴銨聯(lián)合小劑量茶堿緩釋片治療穩(wěn)定期COPD的效果明顯優(yōu)于單用吸入噻托溴銨或口服茶堿緩釋片治療，也未明顯增加不良反應發(fā)生率。但兩組6MWD與再次入院時間以及急性加重次數(shù)均無統(tǒng)計學差異，其原因可能與各研究納入病例的COPD病程長短不齊、隨訪時間、病例數(shù)較少等有關。

本次Meta分析的不足：①所納入研究總體質量偏低，且大多數(shù)為中文文獻，可能存在語言偏倚風險。②部分研究隨訪時間較短，后續(xù)觀測結果需謹慎。③未對治療藥物的有效率以及患者病死率進行統(tǒng)計。④部分研究對不良反應未進行詳細說明，藥物安全性監(jiān)測不到位。

綜上所述，茶堿與噻托溴銨聯(lián)用治療穩(wěn)定期COPD的效果確切，可顯著改善患者的肺功能，降低患者的圣喬治呼吸問卷評分、減輕呼吸困難。但由于本研究仍存在一些局限性，因此，需要設計良好，多中心的大樣本RCT來進一步驗證茶堿聯(lián)合噻托溴銨治療穩(wěn)定性COPD患者的療效與安全性，探討其作用機制，為臨床實踐提供更詳實的證據(jù)。