陳詩琪，鄭 蕊，李幼平，鄺心穎，商洪才＊＊

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院 北京 100700；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院中國Cochrane中心/中國循證醫(yī)學(xué)中心 成都 610041）

不良反應(yīng)因果關(guān)系判定是藥品不良反應(yīng)報(bào)告的重要步驟之一，以確定發(fā)生的不良反應(yīng)是否與目標(biāo)藥物相關(guān)，相關(guān)程度有多少，是否與其他藥物、疾病進(jìn)程密切相關(guān)等。上市前部分中成藥缺乏嚴(yán)格的Ⅰ-Ⅲ期臨床試驗(yàn)，臨床應(yīng)用過程中群體安全性無法預(yù)測，上市后中成藥的安全性評(píng)價(jià)就更為重要。而臨床用藥環(huán)境復(fù)雜，如何對(duì)中成藥進(jìn)行客觀、公正的個(gè)體化安全性評(píng)價(jià)，需要臨床醫(yī)師、藥師對(duì)不良反應(yīng)報(bào)告進(jìn)行全面的資料搜集，并及時(shí)應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)的因果關(guān)系判定方法進(jìn)行藥物關(guān)聯(lián)性分析。本文將介紹國內(nèi)外常見的不良反應(yīng)因果關(guān)系判定方法，并針對(duì)我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心制定的判定準(zhǔn)則（簡稱為衛(wèi)生部評(píng)定法），進(jìn)行有關(guān)上市后中成藥安全性評(píng)價(jià)的解讀和說明。

1 常見的不良反應(yīng)因果關(guān)系的判定方法

1.1 世界衛(wèi)生組織烏普薩拉監(jiān)測中心藥品-事件因果關(guān)系評(píng)價(jià)方法(WHO Collaboration Center for International Drug Monitoring(The Uppsala Monitoring Centre)，簡稱WHO-UMC評(píng)定法)[1]

WHO-UMC是專家判斷法的代表性方法[2]，其評(píng)定內(nèi)容來源于1977年提出的Karch與Lasagna方法[3]，原始方法主要從5個(gè)方面進(jìn)行判定：①不良反應(yīng)癥狀消失后，再次用藥是否發(fā)生相同的不良反應(yīng)（再激發(fā)試驗(yàn)）；②是否為該藥物已知的不良反應(yīng)發(fā)生類型；③停止或減少用藥后，不良反應(yīng)癥狀是否減輕或消失（去激發(fā)試驗(yàn)）；④可疑藥物與不良反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間順序是否合理；⑤是否有其他的原因或混雜因素。考慮到以上5個(gè)方面的因素，WHO-UMC將藥物因果關(guān)系的評(píng)定分為以下6個(gè)等級(jí)（表1）。

表1 WHO-UMC評(píng)定法[1,4]

表2 我國現(xiàn)行因果判定關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6]

1.2 我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心制定的判定準(zhǔn)則（簡稱為衛(wèi)生部評(píng)定法）[5,6]

2011年，我國原衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)發(fā)布了最新的中華人民共和國衛(wèi)生部令81號(hào)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法》[5]，將藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告表中的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)繼續(xù)按6級(jí)評(píng)定方法進(jìn)行關(guān)聯(lián)性分析，分為肯定，很可能，可能，可能無關(guān)，待評(píng)價(jià)，無法評(píng)價(jià)6種級(jí)別，該方法很大程度的借鑒了WHO-UMC評(píng)定法。詳細(xì)內(nèi)容發(fā)布在2012年版《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測工作手冊(cè)》[6]中（表2）。

1.3 法國Naranjo的APS評(píng)分法

該方法屬于標(biāo)準(zhǔn)判斷法[7]的代表性評(píng)分方法，即按照相關(guān)問題的設(shè)定和評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)引起不良反應(yīng)的因素進(jìn)行評(píng)分后，評(píng)估不良反應(yīng)的藥物的相關(guān)程度。共劃分為4個(gè)等級(jí)：“肯定”（分值總分≥9分）、“很可能”（分值總分在5-8分）、“可能”（分值總分在1-4分）、可疑（分值總分≤0分）。該方法考察的重點(diǎn)內(nèi)容[8]包括時(shí)間順序、去激發(fā)試驗(yàn)、再激發(fā)試驗(yàn)、有無類似反應(yīng)資料、與其他因素是否相關(guān)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果等（表3）。

1.4 藥物和草藥誘導(dǎo)性肝損傷的評(píng)估工具——新版RUCAM法（Roussel Uclaf CausalityAssessment Method）

作為廣泛認(rèn)可的藥物和草藥誘導(dǎo)性肝損傷因果關(guān)系評(píng)估工具，RUCAM法自1993年制定以來，經(jīng)過大量的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，大大改善了對(duì)藥物和草藥誘導(dǎo)性肝損傷的診斷狀況，促進(jìn)了臨床研究的發(fā)展[9,10]。新版RUCAM法在舊版的基礎(chǔ)上增強(qiáng)了數(shù)據(jù)鏈評(píng)估的完整性，分別設(shè)計(jì)了肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積性與混合型肝損傷專用量表[11]。量表的評(píng)估要素包括7個(gè)方面：用藥至發(fā)病的時(shí)間間隔、停用藥物/草藥后肝功能指標(biāo)（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶等）的動(dòng)態(tài)變化過程、相關(guān)危險(xiǎn)因素（酒精、年齡、妊娠）、同時(shí)應(yīng)用的藥物/草藥、其他病因的排查、既往肝毒性史、非故意的再暴露反應(yīng)等。總評(píng)分范圍在+14-－9之間，分為5級(jí)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：可排除（≤ 0）；不可能（1-2）；有可能（3-5）；很可能（6-8）；極可能（≥ 9）。與其他不良反應(yīng)因果關(guān)系判定方法相比，新版RUCAM法是一種具有肝毒性特異性并能及時(shí)評(píng)估藥物因果關(guān)系的診斷方法[11]。然而，該方法也有一定的局限性，不適用于評(píng)估慢性藥源性肝損傷和已有肝病患者的疑似藥源性肝損傷，可供前瞻性分析，不適用于回顧性分析[12]。

表3 Naranjo的APS評(píng)分法[8]

1.5 貝葉斯不良反應(yīng)診斷法（簡稱貝葉斯法）

可疑藥物與不良反應(yīng)的因果關(guān)系評(píng)價(jià)常常是復(fù)雜的鑒別診斷過程，需要排除其他藥物、非藥物的干擾，應(yīng)用科學(xué)的統(tǒng)計(jì)學(xué)手段進(jìn)行評(píng)定。在相關(guān)流行病學(xué)資料與病例信息的支持下，貝葉斯法應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)的概率語言得出可疑藥物因果評(píng)價(jià)的結(jié)果，即支持可疑藥物是不良反應(yīng)原因的后驗(yàn)比[13]。該評(píng)價(jià)方法需要5個(gè)實(shí)施步驟：確定病例的參數(shù)、收集病例有關(guān)資料、估算先驗(yàn)比、估算似然比、估算后驗(yàn)比。在應(yīng)用過程中，需要計(jì)算5個(gè)似然比，評(píng)價(jià)可疑藥物引發(fā)不良反應(yīng)/事件發(fā)生的5個(gè)可能的影響因素，即去激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果、用藥史、癥狀特征、發(fā)作時(shí)間、再激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果。通過篩選、排列出具有引發(fā)不良反應(yīng)最大概率的原因，推斷出主因，可進(jìn)一步得出客觀、定量、準(zhǔn)確的結(jié)果[14]。然而，該法計(jì)算復(fù)雜，難以掌握，缺乏背景資料，仍未被廣泛應(yīng)用[2]。

2 上市后中成藥不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性分析要點(diǎn)

2.1 可疑藥物與不良反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間順序

可疑中成藥使用后，發(fā)生不良反應(yīng)的時(shí)間是否合理，是判斷關(guān)聯(lián)程度為“可能相關(guān)”的前提。不同中成藥發(fā)生不良反應(yīng)的時(shí)間存在差異，臨床判定時(shí)，要充分考慮毒性藥物的潛伏期，如壯骨關(guān)節(jié)丸引起肝損傷的發(fā)病率較高，平均潛伏期為46.8天[15]；含有馬兜鈴酸成分（關(guān)木通、廣防己等）的中成藥的毒性靶器官為腎臟和泌尿系統(tǒng)，其特點(diǎn)為慢性蓄積性，隨劑量加大而加重[16]。中藥注射劑靜脈注射臨床常見過敏反應(yīng)與類過敏反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生較快，臨床使用時(shí)需要密切監(jiān)測[17]。

2.2 去激發(fā)試驗(yàn)

去激發(fā)試驗(yàn)是指停藥以后反應(yīng)立即停止，或迅速減輕、好轉(zhuǎn)（根據(jù)機(jī)體免疫狀態(tài)某些不良反應(yīng)可出現(xiàn)在停藥數(shù)天后)。該試驗(yàn)是在時(shí)間順序合理的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步確定“很可能相關(guān)”的必要條件。中成藥在用藥過程中出現(xiàn)不良反應(yīng)，停藥后予以對(duì)癥治療癥狀迅速減輕，也應(yīng)屬于去激發(fā)試驗(yàn)陽性的范疇。

2.3 再激發(fā)試驗(yàn)

再激發(fā)試驗(yàn)陽性是指臨床已經(jīng)出現(xiàn)不良反應(yīng)的藥物再次使用，不良反應(yīng)再現(xiàn)，并出現(xiàn)明顯加重的情況，是判定因果關(guān)系為“肯定相關(guān)”的重要條件之一。在臨床判定過程中，此試驗(yàn)具備一定的風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)有可能被倫理道德接受時(shí)，應(yīng)盡可能進(jìn)行激發(fā)試驗(yàn)[18]；若已發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)或不可逆的器官損害，不應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行。若臨床用藥過程中非目的性地得到了激發(fā)試驗(yàn)的結(jié)果，應(yīng)詳細(xì)記錄，并作為重要的不良反應(yīng)資料加以論證。

2.4 既往不良反應(yīng)資料

關(guān)聯(lián)性判斷的一致性是指可疑藥物發(fā)生的不良反應(yīng)/事件是否與藥物已有的信息一致[4]。既往不良反應(yīng)資料可以從藥品說明書、最新的藥理毒理學(xué)研究、國家藥監(jiān)部門公開發(fā)布的警示信息、《藥典》、《國家基本藥物臨床應(yīng)用指南》（中成藥卷）、發(fā)表文獻(xiàn)等資料中進(jìn)行收集。當(dāng)可疑藥物出現(xiàn)了新的嚴(yán)重的不良反應(yīng)，應(yīng)將其因果關(guān)系暫時(shí)判定為“待評(píng)價(jià)”，待相關(guān)文獻(xiàn)資料進(jìn)一步佐證，并通過逐一排除其他原因引起的不良反應(yīng)后，繼續(xù)進(jìn)行因果關(guān)系判定。

2.5 其他因素的影響

其他因素是指合并用藥、疾病進(jìn)展、其他治療手段等混雜因素的影響。上市后中成藥與其他中成藥、西藥的聯(lián)合應(yīng)用十分普遍，臨床醫(yī)師應(yīng)詳細(xì)報(bào)告發(fā)生不良反應(yīng)人群的基礎(chǔ)疾病與合并用藥情況，便于3級(jí)評(píng)價(jià)單位（報(bào)告單位、省級(jí)及國家不良反應(yīng)監(jiān)測中心）依據(jù)詳細(xì)的報(bào)告信息進(jìn)行可疑藥品的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)。

3 對(duì)上市后中成藥安全性評(píng)價(jià)的指導(dǎo)意義

3.1 完善中成藥不良反應(yīng)報(bào)告內(nèi)容

以上國內(nèi)外常見的不良反應(yīng)因果關(guān)系判定方法雖各有差異，但均考察了我國衛(wèi)生部評(píng)定法中重點(diǎn)考察的5個(gè)方面（時(shí)間性、再激發(fā)試驗(yàn)、去激發(fā)試驗(yàn)、既往資料、其他因素等），提示上市后中成藥的不良反應(yīng)報(bào)告應(yīng)重點(diǎn)對(duì)這些內(nèi)容進(jìn)行補(bǔ)充完善，以便于對(duì)藥物不良反應(yīng)的因果關(guān)系進(jìn)行充分的判定。

針對(duì)具有可疑肝毒性的中成藥，筆者團(tuán)隊(duì)認(rèn)為應(yīng)在衛(wèi)生部評(píng)定法的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步采用新版RUCAM法對(duì)藥物和草藥誘導(dǎo)性肝損傷進(jìn)行評(píng)估，以明確中藥藥源性肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)加強(qiáng)基礎(chǔ)與臨床安全性證據(jù)的研究，指導(dǎo)此類中成藥臨床的合理使用。

3.2 挖掘有效的中成藥安全性預(yù)警信號(hào)

國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心的自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)(spontaneous reporting system,SRS)可廣泛收集到一定時(shí)期和一定區(qū)域內(nèi)可疑藥品的不良反應(yīng)，經(jīng)過嚴(yán)格的3級(jí)因果關(guān)系判定，確定與藥品的關(guān)聯(lián)程度。該系統(tǒng)具有監(jiān)測范圍廣、易于實(shí)施、不受時(shí)間和空間的限制、便于對(duì)病例進(jìn)行追蹤等優(yōu)點(diǎn)，是目前世界上挖掘不良反應(yīng)信號(hào)、進(jìn)行不良反應(yīng)監(jiān)測最基本的手段，也是目前針對(duì)上市后中成藥不良反應(yīng)監(jiān)測主要采取的方法[19]。通過運(yùn)用該方法對(duì)上市后中成藥早期警戒信號(hào)進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，并進(jìn)行嚴(yán)格的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)，能夠及時(shí)有效的發(fā)現(xiàn)藥品不良反應(yīng)信號(hào)并主動(dòng)預(yù)警，有效預(yù)防并避免嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生[20]。

3.3 探索不良反應(yīng)機(jī)制，補(bǔ)充不良反應(yīng)資料

上市后中成藥需要進(jìn)行有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性、適用性的整體評(píng)價(jià)，提升藥品質(zhì)量，明晰安全性證據(jù)體，保證用藥安全[21]。但是臨床用藥環(huán)境復(fù)雜，中成藥說明書內(nèi)容不盡完備，在使用中成藥過程中，不合理用藥、聯(lián)合用藥常常會(huì)導(dǎo)致不良事件/反應(yīng)發(fā)生數(shù)量增加，因果關(guān)系的評(píng)定也相對(duì)復(fù)雜，追溯較為困難。

考慮到不良反應(yīng)因果關(guān)系的評(píng)定要求，上市后中成藥的使用必須首先明確臨床定位，包括優(yōu)勢病種、疾病癥狀以及適用證型等，結(jié)合循證醫(yī)學(xué)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的證據(jù)，合理地應(yīng)用于臨床實(shí)踐。對(duì)臨床有較多不良事件/反應(yīng)報(bào)告的中成藥，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注其安全性監(jiān)測、安全性評(píng)價(jià)結(jié)果，進(jìn)行藥品風(fēng)險(xiǎn)控制。通過真實(shí)世界臨床研究、SRS監(jiān)測數(shù)據(jù)、基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)相結(jié)合的方法，明確不良反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間、不良反應(yīng)類型和機(jī)制等，分析相關(guān)藥物成分的風(fēng)險(xiǎn)因素[22]。通過進(jìn)一步補(bǔ)充不良反應(yīng)資料，逐步完善中成藥藥品說明書。隨著新技術(shù)、新方法的不斷出現(xiàn)，應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)預(yù)測藥物相互作用的靶點(diǎn)和通路，藥動(dòng)學(xué)明確藥物相互作用的體內(nèi)過程，各種組學(xué)技術(shù)監(jiān)測體內(nèi)內(nèi)源性物質(zhì)變化規(guī)律，構(gòu)建藥物分子-作用靶點(diǎn)-內(nèi)源性物質(zhì)的安全性評(píng)價(jià)新模式[23]，也可以作為一種新的思路與方法。