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        帕金森病的發(fā)病機制研究

        2019-01-28 11:04:41崔亞歡陳乃耀
        中國學術期刊文摘 2019年13期
        關鍵詞:介素活性氧膠質(zhì)

        崔亞歡 陳乃耀

        帕金森病 (Parkinson disease,PD)是僅次于阿爾茨海默病的第二常見的神經(jīng)退行性疾病,好發(fā)于60 歲以上人群。超過90%的PD 患者是特發(fā)性的,沒有明確的病因。PD 主要病理特點為中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元嚴重缺失和紋狀體多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)減少。臨床特征是其標志性的運動癥狀,如靜止性震顫、強直、運動遲緩和姿勢不穩(wěn)。各種非運動癥狀,包括阿爾茨海默病、便秘、抑郁癥、感覺障礙、自主神經(jīng)功能障礙及睡眠障礙等。目前的治療方法并不會改變PD 的進程,約有25% 的患者最終會出現(xiàn)阿爾茨海默病。因此,深入探討PD 的發(fā)病機制,并針對發(fā)病分子機制探討新的治療方法,以能夠逆轉或阻止疾病的進展是臨床亟待解決的問題。近年來,PD 的發(fā)病機制研究已取得了一些積極的成果,我們對PD 的發(fā) 病機制的研究進行總結歸納,旨在為未來PD 的基礎與臨床研究提供線索。

        1 PD 的發(fā)病機制

        目前認為,氧化應激導致線粒體功能障礙、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激導致的異常蛋白質(zhì)折疊、神經(jīng)炎癥、微生物群-腸-腦軸及相關基因改變等因素與PD 發(fā)生發(fā)展密切相關。多個分子通路在網(wǎng)絡中協(xié)同作用誘導多巴胺能神經(jīng)元變性已成為PD 發(fā)病的中心環(huán)節(jié)。

        1.1 氧化應激與線粒體功能障礙

        活性氧是有氧代謝的副產(chǎn)品,是生物有氧代謝過程中產(chǎn)生的一類化學性質(zhì)活潑的含氧代謝物,主要包括超氧陰離子、羥基自由基和過氧化氫。在原子或分子軌道中包含一個或多個未配對電子的分子實體或分子片段被稱為自由基。生物體內(nèi)自由基與活性氧聯(lián)系十分緊密,許多非自由基活性氧可以轉化為自由基,而自由基也可以介導含氧物質(zhì)生成活性氧。它們共同的特點是化學性質(zhì)活潑,容易與其他分子包括蛋白、脂類、核酸等生物大分子發(fā)生反應。正常情況下,機體通過“氧化還原調(diào)節(jié)”的機制控制活性氧產(chǎn)生和清除,以維持氧化還原穩(wěn)態(tài)。細胞活性氧的積累是由一組內(nèi)源性抗氧化防御系統(tǒng)控制,包括酶的和非酶的,這兩種都可以預防或清除活性氧。其中,抗氧化酶包括超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽S 轉移酶和過氧化物酶等。生理狀態(tài)下的活性氧是調(diào)節(jié)各種信號通路重要的氧化還原信使,在調(diào)控不同細胞代謝、蛋白質(zhì)的轉錄后修飾和抗氧化防御機制方面起著至關重要的作用。而過量的活性氧會破壞細胞脂質(zhì)、蛋白質(zhì)或DNA 抑制細胞正常功能。氧化應激是細胞內(nèi)氧化和抗氧化失衡而導致機體出現(xiàn)的應激損傷狀態(tài)。有研究表明,細胞內(nèi)活性氧產(chǎn)生的主要部位包括線粒體電子傳遞鏈、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和還原型輔酶Ⅱ氧化酶復合體。其中,線粒體電子傳遞過程中生成的活性氧被認為是體內(nèi)活性氧最主要的來源。

        線粒體電子傳遞鏈是哺乳動物細胞中ATP 的主要來源之一,因而對生命至關重要。在能量轉導過程中,少量的電子過早地泄露給氧,形成自由基超氧化物,這是引起一系列疾病的病理生理學原因。線粒體超氧自由基的產(chǎn)生主要發(fā)生在電子傳遞鏈上的兩個離散點,即復合物 Ⅰ(還原型輔酶 Ⅰ 脫氫酶)和復合物 Ⅲ(細胞色素C還原酶)。復合物Ⅰ 和 Ⅲ 也被認為是超氧化物和其他活性氧形成的場所。研究表明,未修復的線粒體DNA 損傷導致了有缺陷的復合物 Ⅰ 或 Ⅲ,這可能導致氧氣的電子還原反應增加,形成過氧化物。線粒體作為活性氧產(chǎn)生的主要場所之一,尤其容易受到氧化應激損傷的影響。與核DNA 不同,線粒體DNA 不受組蛋白的保護,因此,容易被氧化損傷。由于線粒體DNA編碼的大部分蛋白質(zhì)都參與在電子傳遞鏈中,線粒體DNA 中的突變和缺失可能會干擾電子傳遞鏈和增加活性氧的形成,從而造成惡性循環(huán)進一步導致線粒體損傷??烧T導線粒體DNA 突變,破壞線粒體呼吸鏈、膜滲透性、鈣離子穩(wěn)態(tài)和線粒體防御系統(tǒng)。由于線粒體DNA 病變引起的超氧自由基濃度的增加會導致代謝氧化應激、細胞損傷和基因組不穩(wěn)定性。

        由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)富含多不飽和脂肪酸、高耗氧量和抗氧化防御能力相對缺乏,神經(jīng)元細胞尤其容易受到氧化損傷的影響。大量證據(jù)表明,氧化應激的增加和細胞凋亡的改變是導致與年齡相關的神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機制,其中,PD 大腦中多巴胺能神經(jīng)元丟失的一個重要因素是活性氧,這是由多巴胺代謝、低谷胱甘肽以及黑質(zhì)致密部中的高水平鐵和鈣引起的。多巴胺是一種不穩(wěn)定分子,它會自動氧化形成多巴胺醌和自由基。在正常情況下,多巴胺的水平是通過單胺氧化酶A 的氧化代謝調(diào)節(jié)的。 在PD 和老化過程中,膠質(zhì)細胞中生長的單胺氧化酶B 增加并生成過氧化氫。過氧化氫具有高度膜滲透性,它進入鄰近的多巴胺能神經(jīng)元,可以與亞鐵離子反應形成羥基自由基造 成氧化應激。PD 另一個明顯相關的因素是衰老。在衰老過程中,線粒體缺陷引起體內(nèi)正常的氧化還原 穩(wěn)態(tài)被破壞,活性氧的產(chǎn)生和線粒體DNA 的損傷隨著年齡的增長而 增加,導致細胞內(nèi)的活性氧水平升高。PD 相關的發(fā)病基因,如PTEN誘導假定激酶 1(PTEN induced putative kinase 1,PINK1),PARK2,Parkin,DJ-1 和富亮氨酸重復激酶2 ( leucine-rich repeat kinase 2,LRRK2)基因編碼蛋白,這些蛋白調(diào)節(jié)線粒體活性氧穩(wěn)態(tài)。PINK1、Parkin、DJ-1 和LRRK2 基因的突變導致了線粒體的擾動和氧化應激的升高。利用誘導多能干細胞衍生的來自患者的PINK1 或Parkin 突變中腦多巴胺神經(jīng)元,發(fā)現(xiàn)異常線粒體的存在,并觀察到細胞質(zhì)a 核蛋白和多巴胺積累以及氧化應激和活性氧的增加。另一組利用LRRK2 突變的誘導性多能干細胞衍生神經(jīng)元,發(fā)現(xiàn)參與氧化應激調(diào)節(jié)的基因表達和a 核蛋白水平的增加。提示PD 的進展可能是多種致病表型與細胞應激的相互作用的結果。此外,PD 中聚合的a 核蛋白抑制線粒體復合物 Ⅰ導致神經(jīng)元的呼吸和ATP 產(chǎn)生減少,同時增加活性氧的產(chǎn)生。也可通過鈣超載誘導線粒體去極化和自由基生成,最終導致線粒體通透性轉換孔的開放,觸發(fā)細胞死亡。

        1.2 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激與錯誤折疊的蛋白質(zhì)

        在真核細胞中,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能涉及蛋白質(zhì)的合成、折疊、修飾和運輸;磷脂和類固醇的合成與分布;在其腔內(nèi)儲存鈣離子,并將其調(diào)節(jié)釋放到細胞質(zhì)中。由葡萄糖饑餓、缺氧、鈣穩(wěn)態(tài)破壞或氧化應激導致未折疊或錯誤折疊蛋白的積累稱為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激。誘導這種細胞生理保護性反應稱為未折疊蛋白反應。其目的是通過各種機制,恢復內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的正常功能。如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶蛋白的表達增加,以防止蛋白質(zhì)聚集和促進正確的蛋白質(zhì)折疊;通過對蛋白質(zhì)翻譯的暫時抑制,減少了通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉運蛋白的數(shù)量;通過激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關蛋白降解的過程,增加未折疊蛋白的降解。在健康的細胞中,錯誤折疊蛋白和未折疊蛋白、正確折疊蛋白共同存在。在大多數(shù)情況下,天然的單體蛋白主要由a螺旋組成,而錯誤折疊的聚合物則富含β 折疊構象。錯誤折疊蛋白或被降解,或通過分子伴侶蛋白質(zhì)正確折疊。分子伴侶是蛋白質(zhì)質(zhì)量控制的一個重要組分。主要的分子伴侶蛋白被稱為熱休克蛋白。分子伴侶蛋白質(zhì)與新生的多肽結合并協(xié)助折疊;在某些情況下還能打開和重新折疊錯誤折疊的蛋白質(zhì);可以促進晚期折疊蛋白的降解與蛋白水解機制的協(xié)同,通過泛素蛋白酶體系統(tǒng)或自噬途徑降解錯誤折疊蛋白質(zhì),或在各種細胞室中進行隔離。由于在轉錄和翻譯過程中自發(fā)的錯誤、基因突變、有毒化合物和細胞應激,蛋白酶體或溶酶體途徑的損傷降低了蛋白質(zhì)的降解速率,錯誤折疊蛋白的積累仍會發(fā)生。同時,錯誤折疊蛋白可在神經(jīng)元間傳播和擴散,其機制涉及由外泌體的功能依賴性分泌和(或)分子伴侶介導通路。調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的生產(chǎn)、折疊、販賣、降解和清除的細胞機制的綜合活動被稱為“蛋白質(zhì)內(nèi)穩(wěn)態(tài)”。在衰老或與錯誤折疊的蛋白質(zhì)相關的疾病,細胞可能會經(jīng)歷“蛋白穩(wěn)態(tài)的崩潰”,蛋白穩(wěn)態(tài)的崩潰可能與泛素化包涵體有關。在蛋白質(zhì)毒性應激、細胞老化或基因突變的條件下,蛋白質(zhì)可以逃離細胞的質(zhì)量控制系統(tǒng),并開始聚集成為非原生結構,從寡聚物和無定形的聚集到高度有序的淀粉樣蛋白和空斑。錯誤折疊蛋白可抑制突觸功能,干擾信號轉導途徑,導致由泛素蛋白酶體系統(tǒng)介導的蛋白質(zhì)降解功能紊亂,最終導致細胞死亡。

        分子遺傳學和生物化學研究認為,a 核蛋白寡聚物在PD 和相關疾病的發(fā)病機制中起著中心作用。生理狀態(tài)下的a 核蛋白是一種140 種氨基酸的蛋白質(zhì),在突觸前神經(jīng)終端中高度富集,為可溶性N-乙基馬來酰亞胺敏感因子附件蛋白受體復合體的分子伴侶,在神經(jīng)遞質(zhì)釋放的調(diào)控中發(fā)揮作用。病理學上,a核蛋白是路易小體在神經(jīng)退行性疾病中的主要成分。PD 患者大腦黑質(zhì)神經(jīng)元的細胞質(zhì)中觀察到路易小體,其主要成分是a 核蛋白的蛋白質(zhì)片段。a 核蛋白細胞內(nèi)的聚集和積累可能是由于轉錄和轉錄后機制的過度表達及通過蛋白酶和溶酶體途徑降解蛋白質(zhì)的減弱所致。蛋白酶體損傷已被認為是PD 的一種重要的神經(jīng)退化機制。在死后大腦的黑質(zhì)中,26S/20S 蛋白酶體復合物亞基顯著丟失,20S 亞基活性受損,并觀察到內(nèi)源性蛋白酶激活因子水平的降低。蛋白酶體失活可能是散發(fā)性PD 大腦中a 核蛋白的積累機制,而a 核蛋白聚合形式可能會進一步下調(diào)26S 的蛋白酶活性。在細胞的模型中,a 核蛋白過度表達或積累誘導細胞死亡或多巴胺誘導的細胞活力喪失增加。在病毒載體的PD 動物模型中,重組腺相關病毒2/7 載體介導的小鼠黑質(zhì)中a 核蛋白的過表達可誘導蛋白聚集和漸進性神經(jīng)變性。體外和體內(nèi)觀察發(fā)現(xiàn),寡聚物比原纖維更容易產(chǎn)生明顯的神經(jīng)毒性作用。通過轉基因和病毒介導的a 核蛋白過度表達,增加了蛋白質(zhì)的聚集性,導致劑量依賴性毒性。相反,內(nèi)源性a 核蛋白的去除也會產(chǎn)生類似的毒性。推測a 核蛋白功能喪失可能是其毒性的主要機制。由于在突觸前末端失去了必要的a 核蛋白的功能,從而導致了a 核蛋白的聚集和毒性的產(chǎn)生。遺傳學證據(jù)表明,聚集的a 核蛋白物的形成先于突觸功能障礙和隨后的神經(jīng)元死亡。此外,a 核蛋白寡聚物和金屬離子之間的相互作用可導致人類誘導性多能干細胞衍生神經(jīng)元的氧化應激。從PINK1 或Parkin 基因突變患者的神經(jīng)元中觀察到的a 核蛋白積累,以及異常的線粒體形態(tài)和對氧化應激的敏感性增加。氧化應激不但促進致病蛋白質(zhì)的聚集,并可導致年齡和疾病相關蛋白酶體系統(tǒng)的功能障礙以及自噬功能減弱或障礙。a 核蛋白的聚集可以中斷線粒體復合物Ⅰ的活性,從而導致ATP 合成受損和線粒體功能障礙。a 核蛋白寡聚體通過鈣超載誘導線粒體去極化和自由基生成,最終導致線粒體通透性轉換孔的開放,觸發(fā)細胞死亡。

        1.3 神經(jīng)炎癥

        神經(jīng)炎性反應被認為是神經(jīng)退行性疾病的主要致病因素之一,小神經(jīng)膠質(zhì)細胞是這些神經(jīng)退行性病變的關鍵參與者。很多證據(jù)表明,小膠質(zhì)細胞有兩種替代激活表型,稱為M1(促炎)表型和M2(抗炎)表型。小膠質(zhì)細胞的這些不同激活狀態(tài)的特征是分泌不同的細胞因子陣列。經(jīng)典的M1 小膠質(zhì)細胞激活的特點是產(chǎn)生促炎細胞因子,包括腫瘤壞死因子a,白細胞介素1β,白細胞介素6,白細胞介素12 和其他細胞毒性分子如超氧化物,一氧化氮和活性氧,有助于在損傷和感染期間擴增促炎反應。相反,M2 小膠質(zhì)細胞通過拮抗經(jīng)典M1 小膠質(zhì)細胞和促進組織修復發(fā)揮免疫抑制作用。M2 小膠質(zhì)細胞產(chǎn)生多種具有抗炎性質(zhì)的細胞因子,如白細胞介素4,白細胞介素13,白細胞介素10 和轉化生長因子β。錯誤折疊的蛋白質(zhì)和環(huán)境毒素在PD 動物模型中誘導小膠質(zhì)細胞向M1 表型的活化。a 核蛋白寡聚體可通過激活Toll 樣受體2 介導的信號傳導來引起小膠質(zhì)細胞反應。小膠質(zhì)細胞向受損和炎癥區(qū)域的遷移受到受損神經(jīng)元和相鄰星形膠質(zhì)細胞釋放的ATP 的控制。此外,ATP 與P2Y 受體結合,主要由腦內(nèi)小膠質(zhì)細胞表達,并誘導產(chǎn)生高水平的白細胞介素1β,腫瘤壞死因子a 和一氧化氮。通過退化神經(jīng)元產(chǎn)生的另一種蛋白質(zhì)是間充質(zhì)溶解素,其至少在體外也在調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞的活化狀態(tài)中起重要作用。間充質(zhì)溶解素在小膠質(zhì)細胞-神經(jīng)元共培養(yǎng)物中的過度表達引起小膠質(zhì)細胞的顯著活化并增加氧化應激反應。相反,用1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶顯示的間充質(zhì)溶解素-/-小鼠減弱黑質(zhì)紋狀體多巴胺神經(jīng)元變性,小膠質(zhì)細胞激活和超氧化物產(chǎn)生。如白細胞介素1β、腫瘤壞死因子a、白細胞介素6、白細胞介素8、白細胞介素33、趨化因子配體2、趨化因子配體5、間充質(zhì)溶解素、P 物質(zhì)、前列腺素E2 以及環(huán)氧化酶2 等,這些介質(zhì)直接或間接通過小膠質(zhì)細胞和炎性細胞影響神經(jīng)元存活并誘導神經(jīng)退行性病變。在生理條件下,外周免疫細胞如T 淋巴細胞和B 淋巴細胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中幾乎不可檢測。在感染或組織損傷后,血液單核細胞和組織駐留巨噬細胞迅速被激活并且分泌一系列的炎性細胞因子,如白細胞介素1β、腫瘤壞死因子a、白細胞介素6 以及趨化因子,這些細胞因子和趨化因子可以進入大腦并刺激小膠質(zhì)細胞引發(fā)神經(jīng)炎性反應,誘導神經(jīng)元變性和死亡。

        1.4 腸道微生物與微生物代謝產(chǎn)物

        越來越多的研究報道了PD 中腸道微生物生態(tài)失調(diào)和微生物代謝物的改變。研究表明,PD 患者糞便中乳酸菌的數(shù)量較高,而普氏菌屬、球狀梭菌和脆弱桿菌的數(shù)量較少。在中國PD 患者的糞便中含有豐富的梭狀芽胞屬、水桿菌屬、荷氏菌屬、單胞菌屬、梭狀芽胞桿菌、丁基環(huán)菌和厭氧菌屬,而乳桿菌屬和七胞菌屬則減少,且埃希菌屬、志賀菌屬與疾病持續(xù)時間呈負相關。短鏈脂肪酸是腸道微生物的重要代謝產(chǎn)物,主要包括乙酸、丙酸和丁酸,由復合碳水化合物的細菌發(fā)酵而成。作為神經(jīng)調(diào)節(jié)劑,短鏈脂肪酸已被證明能抑制神經(jīng)細胞炎癥并調(diào)節(jié)腸神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng),從而影響許多生化途徑。短鏈脂肪酸調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的合成及其受體的表達,如多巴胺或γ 氨基丁酸受體。丁酸對迷走神經(jīng)傳入有直接作用,而丙酸誘導的腸道糖異生被認為是神經(jīng)退行性早期的主要因素。此外,腸道微生物組分和腸道通透性的變化可能導致Toll 樣受體的激活,這些受體識別在小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞上表達的脂多糖等保守微生物相關分子模式。Toll 樣受體的激活將進一步導致星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞釋放促炎細胞因子。特別是,脂多糖可能會改變腸道的穩(wěn)態(tài)、炎癥和通透性,此外,還可以激活各種免疫細胞,包括巨噬細胞、中性粒細胞和樹突狀細胞。一旦激活,這些細胞將產(chǎn)生大量的促炎細胞因子,如白細胞介素2、白細胞介素1β、白細胞介素6 和腫瘤壞死因子a,然后通過擴散和細胞因子轉運蛋白穿過血腦屏障進入大腦。這些促炎細胞因子作用于神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞表達的受體,從而導致神經(jīng)元的神經(jīng)炎癥和死亡。腸道微生物的組成和豐富度的生理缺陷可以影響腸神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng),表明存在微生物群-腸-腦軸并因此引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

        1.5 PD 的相關基因?qū)W

        1.5.1 常染色體隱性遺傳線粒體質(zhì)量控制,特別是線粒體自噬的細胞過程(受損線粒體的選擇性靶向和再循環(huán))與許多隱性青少年發(fā)病形式的PD 密切相關。在幼年PD患者中發(fā)現(xiàn)了PINK1 和Parkin 的各種功能喪失突變。在生理條件下,PINK1 通過外膜轉位酶和內(nèi)膜轉位酶復合物轉移到內(nèi)膜,由線粒體內(nèi)膜菱形蛋白酶前體蛋白使其失活。在線粒體去極化或活性氧積累后,線粒體導入被破壞,PINK1 不能轉移到線粒體內(nèi)膜并停留在線粒體外膜中,在那里它積累并自磷酸化,從而導致其活化。激活的PINK1 將招募Parkin 作為線粒體自噬的第二個執(zhí)行者。PINK1 在泛素樣結構域的S65 上磷酸化Parkin,導致Parkin 的開放和活性構象。此外,PINK1 使殘基S65 上的蛋白本身磷酸化。Parkin將各種線粒體外膜蛋白泛素化,如線粒體融合蛋白2。泛素化蛋白的積累觸發(fā)了線粒體表面上P62 的募集。P62 反過來觸發(fā)自噬體中受損線粒體的吞噬,導致其通過自噬途徑降解。PINK1、Parkin 通路也參與了核聚變和裂變之間的平衡。線粒體融合蛋白2 是PINK1 和Parkin 的底物。泛素化和磷酸化導致其降解,在去極化后,PINK1 和Parkin 以其活躍的形式積累在線粒體外膜上,線粒體融合蛋白2 就會退化,隨后線粒體支離破碎。

        除了PINK1 和Parkin 之外,DJ-1基因的功能缺失突變與常染色體隱性早發(fā)性PD 相關,并且遠比PINK1或Parkin 突變少見。DJ-1 蛋白被認為是細胞氧化應激的傳感器。當應激發(fā)生時,DJ-1 蛋白被氧化并隨后易位至線粒體。PD 相關的DJ-1 蛋白功能喪失與線粒體損傷和對復合物Ⅰ抑制的易感性增加有關。在基于患者的細胞模型中,DJ-1 蛋白功能的喪失與溶酶體活性降低和基底自噬減少以及功能失調(diào)的線粒體積累有關。這表明DJ-1 蛋白相關的致病途徑與PINK1、Parkin 介導線粒體自噬的趨同,是線粒體功能失調(diào)的主要細胞降解途徑。

        1.5.2 常染色體顯性遺傳編碼a突觸核蛋白的SNCA 基因的突變與常染色體顯性遺傳的PD 相關。a 核蛋白水平的增加已被證明能誘導線粒體斷裂,但也會由于呼吸速率下降和ATP 生成而導致能量平衡受損。此外,a 核蛋白的增加與鈣離子從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)向線粒體的轉移增加有關,這可能是氧化應激的原因之一。編碼葡糖腦苷脂酶基因中的雜合突變是散發(fā)性PD 的最常見危險因素。首先,葡糖腦苷脂酶的缺乏似乎會降低大自噬通量,這是由溶酶體功能受損所致。細胞器質(zhì)量控制中的這種缺陷導致線粒體自噬的減少并導致功能障礙的線粒體的積累。自噬性損傷對神經(jīng)細胞特別有害,細胞分裂后不能稀釋受損的細胞器或未折疊蛋白質(zhì)。葡糖腦苷脂酶功能受損使a 核蛋白降解失衡并且可能使溶酶體過載并隨后積累a 核蛋白。來自葡糖腦苷脂酶突變攜帶者誘導性多能干細胞的神經(jīng)元細胞內(nèi)鈣離子水平升高。錯誤折疊的突變葡糖腦苷脂酶向內(nèi)質(zhì)網(wǎng)累積導致未折疊蛋白反應功能障礙并可擾亂內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關的鈣離子穩(wěn)態(tài)。LRRK2 是PD常染色體顯性遺傳最常見的遺傳原因。LRRK2 基因編碼一個由2527個氨基酸組成的多結構域蛋白,該蛋白屬于復雜蛋白質(zhì)和復雜蛋白質(zhì)末端結構域(ROCO)蛋白家族,由5 個功能結構域組成:富含亮氨酸重復序列、復雜蛋白質(zhì)結構域、復雜蛋白質(zhì)末端結構域、絲裂原活 化蛋白激酶和WD40 基因結構域。LRRK2 的復雜蛋白質(zhì)結構域已被鑒定為功能性三磷酸鳥苷酶,其根據(jù)通過復雜蛋白質(zhì)末端結構域形成二聚體來調(diào)節(jié)LRRK2 激酶活性。ROCO 和激酶結構域中的PD 相關蛋白變體增加激酶活性并引起神經(jīng)元細胞死亡。LRRK2 的ROCO 中的突變導致線粒體動力學失調(diào)和自噬-溶酶體途徑,細胞內(nèi)運輸和泛素-蛋白酶體系統(tǒng)的異常變化,進而導致神經(jīng)元細胞死亡。LRRK2 致病性突變會影響小膠質(zhì)細胞內(nèi)化和降解a 核蛋白的能力,加劇a 核蛋白誘導的小膠質(zhì)細胞病理學改變和神經(jīng)元炎癥。

        2 存在的問題及展望

        目前,PD 的發(fā)病機制得到了廣泛研究并取得重大成果?,F(xiàn)有的令人信服的證據(jù)表明,線粒體功能障礙、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激、神經(jīng)炎癥、腸道微生物及微生物代謝物及PD 相關基因改變是神經(jīng)退行性疾病中神經(jīng)變性和神經(jīng)元丟失發(fā)作和進展的關鍵因素。然而,這些機制在PD 中的確切作用尚未完全了解。我們需要進一步解釋各個系統(tǒng)之間如何相互聯(lián)系并積極研發(fā)拮抗各個系統(tǒng)的作用位點的藥物來治愈PD,希望未來能夠進一步了解PD 遺傳與散發(fā)病因并提高診斷準確性和治療性臨床實驗設計,為更多的老年人謀福利。?

        (摘自《中華老年心腦血管病雜志》2019年第1 期)

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