宋海生 劉哲音

藥品說明書是載明藥品重要信息的法定文件，是醫(yī)師、藥師和護師為患者治療時選用藥物的法律依據。依據我國藥品管理的相關法律法規(guī)，當發(fā)生糾紛時，藥品說明書可以作為法律事實的認定依據。但是，藥品說明書的更新通常常落后于臨床實踐，為了滿足臨床治療的需求，常有超說明書用藥現象的存在。

1 超說明書用藥的概念

超說明書用藥也稱為“藥品未注冊用法”（off-label uses,unlabeled uses）“藥品說明書外用法”，是指使用藥品時其適應證、用法用量等不在藥品監(jiān)督管理部門批準的說明書范圍之內的用法。具體包括適應證、用藥劑量、給藥途徑或適用人群等與藥品說明書規(guī)定不同的用法[1]。

2 超說明書用藥使用的原因

大多數超說明書用藥案例都來源于科學理論、臨床試驗、醫(yī)師的臨床經驗或是約定俗成的治療方法[2]。雖然，藥品說明書是醫(yī)師用藥最重要、最根本的參考依據，但并不意味著都是完全科學合理的。超說明書用藥的存在有多方面的原因，有客觀原因，也有主觀因素[3]。

2.1 藥品說明書存在滯后性

醫(yī)學是一門在實踐中不斷發(fā)展的學科，因此藥品說明書客觀上滯后于臨床實踐，藥品說明書也不能代表該藥品目前最新的治療信息，使其對臨床藥物治療的指導作用受到影響，這也是超說明書用藥的最根本原因。由于藥品的特殊性，增加新的適應證、改變用法用量等修改藥品說明書行為需要制藥企業(yè)耗費大量的資金和時間，很少主動更新藥品說明書，也是藥品說明書信息滯后的原因之一。

2.2 藥品說明書自身原因

藥品說明書的內容具有科學性、準確性，對臨床合理用藥起著至關重要的作用。雖然，藥品說明書對其項目、內容等均有明確的規(guī)定，但說明書本身存在不可避免的缺陷。例如：抗菌藥物說明書通常這樣描述：“適用于對本品敏感細菌所致的感染”；對于臨床試驗較少的特殊人群通常有如下描述：“該藥物在兒童中的療效和安全性信息尚未得到證實”等。這都給臨床用藥帶來了不便。此外，有些罕見疾病由于沒有足夠的臨床試驗研究，也很難在說明書有所體現。

2.3 醫(yī)師執(zhí)業(yè)行為不規(guī)范

傳統用藥經驗或藥品商業(yè)宣傳等往往會影響醫(yī)師的用藥決策[4]，尤其是中藥注射劑、某些輔助用藥，成為超說明書用藥的重災區(qū)。中成藥超功能與主治使用、不辨證施治的超說明書用藥現象也比較嚴重[5]。

2.4 醫(yī)學發(fā)展的必然過程

醫(yī)學的進步與發(fā)展離不開大膽的探索與實踐。醫(yī)學和藥學是經驗科學，更是探索性科學，超說明書用藥也是醫(yī)藥探索的一種形式?，F有的藥品供給系統不能滿足某些特殊疾病或者特殊患者的需求，超說明書用藥是唯一的治療機會。例如：阿司匹林抗血小板凝集適應證的擴展，治療原發(fā)性血小板增多癥的羥基脲等都是通過超說明書用藥而發(fā)現的藥理作用?？梢哉f，超說明書用藥在某種程度上促進了臨床治療學的發(fā)展，具有一定的合理性和必要性[6]。

2013年的《赫爾辛基宣言》中提到：“在治療病人的過程中，如果通過醫(yī)生的判斷，一項未經證明的治療措施能夠有挽救生命、恢復健康或減輕痛苦的希望，醫(yī)生在取得專家的建議后，且獲得患者或其合法授權代表人的知情同意，就可以使用這種未經證明的治療措施”。對一些特殊疾病、疑難病的患者，醫(yī)生往往會憑借自己的臨床診療經驗，依據患者的病情選擇最有益的治療方案。雖然，超藥品說明書用藥常常受到爭議，但它與不可接受的用法、不合適的用法、未被驗證的用法、不正確的用法、違法用法等概念有著本質的區(qū)別。超說明書用藥的本質目的是使患者獲得更好的臨床療效。

3 超說明書用藥的風險

3.1 超說明書用藥導致的不良反應尚不明確

藥品說明書中規(guī)定的適應證、用法用量和適用人群等項目都是經過大量的臨床試驗驗證過的，是安全的，而超說明書用藥缺乏臨床試驗驗證，從而增加了患者使用過程中不良反應的發(fā)生率，因此難以保證用藥的安全性。

3.2 超說明書用藥不受法律保護

目前，美國、德國、意大利、荷蘭、新西蘭、日本和印度等國家已有超說明書用藥的相關立法，其中美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）明確表示：“不 強迫醫(yī)生必須完全遵守官方批準的藥品說明書用法”，印度明確規(guī)定了禁止超說明書用藥，其他國家均允許合理的超說明書用藥；此外，美國、新西蘭、澳大利亞、英國、德國、意大利、荷蘭、南非、日本等國家的學術組織或政府部門也發(fā)布了與超說明書用藥有關的指南或建議。

我國尚無“超說明書用藥”的明文立法。為了更好地協助各醫(yī)療機構制定超說明書用藥目錄，我國第一部由專業(yè)學會發(fā)布的超說明書用藥規(guī)范是在2010年，由廣東省藥學會編寫的《藥品未注冊用法專家共識》，最新版為2018年《超說明書用藥目錄》，2018 版共收入了98 種，共計184 個可超說明書使用的藥品。此外，四川省藥學會還印發(fā)了《四川省藥學會超說明書用藥專家共識（討論稿）》，中國藥理學會印發(fā)了《超說明書用藥專家共識》。我國《等級醫(yī)院評審標準》中也明文規(guī)定，三級醫(yī)院必須建立超說明書用藥的管理規(guī)定，并且該標準在醫(yī)療界受到高度重視，但這也僅僅是醫(yī)療界的一個管理指南，并不具有可以和法律法規(guī)對抗的可能性。鑒于在我國相關法律法規(guī)缺失、醫(yī)患矛盾突出的醫(yī)療環(huán)境下，當超說明書用藥造成不良后果時，將由醫(yī)師和藥師共同承擔相應的法律責任。

4 常見的超說明書用藥

首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院組織1247 家醫(yī)院進行了超說明書用藥問卷調查，共收集到405 種756 例超藥品說明書用藥，其中超適應證576 例（76.19%）、超給藥途徑101 例（13.35%）、超給藥劑量56 例（7.41%）及超適應證人群74 例（9.79%）四種類型，存在兩種以上交叉類型的有51 例[7]。

4.1 抗菌藥物的超說明書用藥

抗菌藥物的合理使用一直是我國醫(yī)療領域的焦點問題，不合理的超說明書用藥，會導致不良反應發(fā)生率的增加和細菌耐藥性的增長。根據文獻報道，抗感染藥物處方中，超說明書用法的處方高達19%～43%[8]。中國藥學會2015年《抗菌藥物超說明書用法專家共識》指出，用于耐藥細菌的超適應證用法或用于敏感細菌的超劑量用法都是常見的超說明書用藥[9]。但是，有些抗菌藥物的超說明書用藥是有參考價值的、且是常用的、重要的醫(yī)療科學信息，如皮膚科用制霉菌素片外搽治療鵝口瘡，療效確切穩(wěn)定[10]；長期應用紅霉素，可以減少支氣管擴張患者的急性發(fā)作次數，改善肺功能；治療呼吸機相關性肺炎（MIC=4 mg/L）時，應用亞胺培南1 g，q 6 h，延長滴注時間至2 h，可增加臨床療效[11]；圍手術期局部應用萬古霉素，可顯著降低患者手術部位感染的發(fā)生率[12]?！犊咕幬锍f明書用法專家共識》推薦的用法均是經過臨床實踐證明較為安全有效的用法。臨床醫(yī)師宜根據抗菌藥物的藥效學和藥代動力學（PK/PD）特性，科學地改變常規(guī)給藥方法，這是必要的超說明書應用[13]。

4.2 特殊人群的藥物安全性信息不足

對于一些特殊人群，如孕婦、哺乳期婦女、兒童、老年人等，由于有明確規(guī)定不可在此類群體中進行新藥等臨床試驗觀察，導致說明書中經常沒有該類人群的療效和安全性信息。還有一些說明書的內容表達有些模糊，如“在醫(yī)師或藥師指導下使用”或“遵醫(yī)囑”等。針對此類人群，臨床用藥常常缺乏依據，造成了超說明書用藥現象的高發(fā)。此外，嬰幼兒、兒童對劑型要求較高，其匱乏的用藥劑型也是超說明書用藥的原因之一。美國兒科協會藥品委員會指出，當藥品說明書中未被批準用于某一特定用途時，基于患者最大獲益，醫(yī)師可為其開具可用的藥物[14]。

4.3 特殊藥品如中藥注射劑、抗腫瘤藥物

中藥注射劑、抗腫瘤藥物等容易出現不良反應，必須嚴格按照說明書用法用量使用。我國2008年出臺了《中藥注射劑臨床使用基本原則》，其中明確規(guī)定選用中藥注射劑時禁止超功能主治用藥，必須嚴格按照說明書推薦的劑量、療程、給藥速度、調配要求等合理使用藥品[15]。

5 超說明書用藥的處理對策

5.1 增強醫(yī)師法律意識

對醫(yī)師進行超說明書用藥相關法律知識培訓。只有藥品說明書才是判斷用藥行為是否得當最具法律效力的依據，超說明書用藥不受法律保護，一旦超說明書用藥導致不良后果的，醫(yī)師要承擔相應的法律責任。使醫(yī)師充分意識到不合理超說明書用藥存在的風險，因此必須要規(guī)范和引導醫(yī)師合理用藥，維護醫(yī)務人員的自身利益。

5.2 制定超說明書用藥管理制度

在目前尚無明確法規(guī)的條件下，制定本醫(yī)療機構的超說明書用藥管理制度。當超說明書用藥的目的必須且僅僅是為了患者的利益，且滿足以下5 個條件時，可以提出超說明書用藥申請：1）在危及生命或影響患者生活質量的情況下，且無合理的可替代藥品；2）不以試驗研究為目的；3）有合理的醫(yī)學實踐證據；4）經過醫(yī)院藥事管理與藥物治療學委員會及倫理委員會批準的；5）與患者或家屬簽署《超說明書用藥知情同意書》的。

擬超說明書用藥的科室需向醫(yī)院提交《超說明書用藥申請表》，并附上超說明書用藥的依據。超說明書用藥依據通常為循證醫(yī)學證據，包括國內外藥品說明書、隨機對照試驗（RCT）的系統評價或Meta分析文獻、指南、專家共識、病例觀察文獻、其他對照試驗、政府文件等。藥事管理與藥物治療學委員會可組織醫(yī)院藥學、臨床醫(yī)學、醫(yī)療管理等多學科專家對提交的超說明書用藥方案進行循證醫(yī)學分級、評價、審批。通過后，提交醫(yī)學倫理委員會審批方可使用。超說明書用藥的藥品品種和目錄統一在醫(yī)院管理部門備案。原則上，所有的超說明書用藥均須記錄患者詳細的病程，并在使用前與患者或家屬簽署《超說明書用藥知情同意書》，明確告知患者或家屬其使用風險及所獲益處。必須由患者決定是否使用說明書之外的用法。未經論證通過而擅自超說明書用藥的情況屬于醫(yī)師的個人行為，一旦產生不良后果須承擔相關責任[2]。在緊急情況下使用未經備案的超說明書用藥方案的，可在搶救結束后補交申請資料。需要說明的是，當參照藥品說明書就能達到安全有效的治療目的時，不宜或盡量避免選擇超說明書用藥[16]。

5.3 加強對超說明書用藥處方的審核與點評

藥師在審方過程中，一旦發(fā)現超說明書用藥處方應及時與醫(yī)師、患者溝通，確?；颊哂盟帨蚀_安全。藥劑科與醫(yī)院的職能部門，成立“超說明書用藥”處方專項點評小組，收集臨床超說明書用藥情況，評價超說明書用藥的合理性、安全性，及時匯總分析、反饋，促進臨床合理用藥，提高醫(yī)師合理用藥水平。

藥品說明書是處理醫(yī)療糾紛的主要法律文件。制定一系列專家共識的目的是盡量提供完整的、客觀的科學依據，供臨床醫(yī)師應用時參考，但不具備法律效力，也沒有任何約束性。國家應出臺相關法律法規(guī)，規(guī)范超說明書用藥行為，使其有法可依；同時督促藥品生產企業(yè)及時進行說明書的變更。