梁超峰 蘇朝芬 馮頌延 王玉平 蔡 蕙 關(guān)凱琳 鐘 鳴

產(chǎn)品生命周期是1966年美國哈佛大學(xué)教授Raymond Vernon 在其《產(chǎn)品周期中的國際投資與國際貿(mào)易》一文中首次提出，是指產(chǎn)品的市場壽命，即一種新產(chǎn)品從開始進(jìn)入市場至被市場淘汰的整個過程，經(jīng)歷開發(fā)、導(dǎo)入、成長、成熟、衰退階段。藥品生命周期是指從藥品的發(fā)現(xiàn)、研發(fā)、評價注冊、上市使用、再評價、退市的整個過程，分為開發(fā)期、導(dǎo)入期、成長期、成熟期、衰退期五個階段。藥品生命周期管理是指該藥品（一般指專利藥品）在第一個劑型和適應(yīng)證開發(fā)、上市銷售后，為了維持和增長該藥品的銷售額和利潤，以及防御該藥品的銷售額和利潤免受競爭藥品（主要是仿制藥品）沖擊所采取的所有措施。專利藥品的上市周期管理是指在藥品上市周期內(nèi)擴(kuò)大和延長藥品銷售周期，將其全部潛能最大限度地發(fā)揮出來，使投資得到最優(yōu)回報，可以最大限度地發(fā)揮藥物的藥理學(xué)作用，從而 維持或開拓藥品市場份額，引導(dǎo)商業(yè)成功[1]。

制藥業(yè)與人類生命健康密切相關(guān)，平衡藥品創(chuàng)新和維護(hù)社會公共健康是藥政管理、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的重要課題。人類生存發(fā)展過程中出現(xiàn)的疾病，促使醫(yī)藥行業(yè)不斷進(jìn)行科技研究來解決健康難題。制藥業(yè)作為知識技術(shù)高度密集型的行業(yè)，依賴著專利制度保護(hù)。專利保護(hù)賦予新藥研發(fā)者一定時期市場獨(dú)占權(quán)，獲得相應(yīng)的利潤回報，用來補(bǔ)償其在藥物研發(fā)階段投入的大量時間、資金，促使藥物研發(fā)保持長久持續(xù)的源泉和動力。而過度的藥品專利保護(hù)，可導(dǎo)致藥品價格居高不下，超出人們可承受的購買力，威脅社會公共健康，所以對藥品專利保護(hù)也必須控制在合理限度內(nèi)，藥品專利鏈接制度設(shè)計(jì)的目的和意義在于保護(hù)創(chuàng)新藥品專利權(quán)的同時，使大量仿制藥品快速進(jìn)入市場降低藥品價格，提高公眾對藥品的可及性[2]。

擴(kuò)大和延長藥品銷售周期的方法有多種，本文借鑒國外經(jīng)驗(yàn)對通過研發(fā)新的給藥系統(tǒng)如調(diào)釋制劑來擴(kuò)大和延長藥品銷售周期進(jìn)行介紹，以為藥品生命周期管理、仿制藥品挑戰(zhàn)專利提供參考。

1 藥品生命周期的特點(diǎn)

自從專利制度誕生以來，利益平衡一直是其基本原則，專利權(quán)保護(hù)與限制之間的平衡是其合法存在的基礎(chǔ)。隨著全球經(jīng)濟(jì)一體化的不斷加深和發(fā)達(dá)國家越來越明顯的專利技術(shù)優(yōu)勢，專利制度越來越呈現(xiàn)出關(guān)注私人利益的趨勢，利益平衡的天平越來越向?qū)＠麢?quán)人傾斜，在藥品專利領(lǐng)域也是如此。而藥品作為與社會公眾利益緊密相關(guān)的物品，在這種利益失衡的情況下，引來了人們的高度關(guān)注。

藥品注冊分為三類，即新藥、仿制藥品及介乎二者之間的改良型新藥。

新藥研發(fā)具有耗時長、成功率低、投入高特點(diǎn)。首先，新藥研發(fā)涉及藥物發(fā)現(xiàn)、臨床前研究、臨床試驗(yàn)、申報注冊和上市等過程，平均耗時長約14年。其中，藥物發(fā)現(xiàn)和臨床前研究階段耗時3～6年，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)需耗時6～7年，提交上市申請后經(jīng)0.5～2.0年獲批并實(shí)現(xiàn)規(guī)模化生產(chǎn)。其次，新藥研發(fā)成功率低。根據(jù)BIO Industry 統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，在2006—2015年食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）對新分子實(shí)體和生物制品類新藥的審評情況中，新分子實(shí)體藥物從臨床Ⅰ期至獲批上市的成功率僅為6.2%，生物制品類藥物的成功率為11.5%，略高于新分子實(shí)體。最后，新藥研發(fā)費(fèi)用高。隨著監(jiān)管要求的不斷提高，新藥臨床試驗(yàn)項(xiàng)目設(shè)計(jì)越來越復(fù)雜，單個新藥的研發(fā)成本不斷加大。根據(jù)EvaluatePharma 數(shù)據(jù)，近年來單個藥物的研發(fā)支出不斷升高，2015年前單個NME 研發(fā)支出跨度為24 億～46 億美元，2016年將上升至51 億美元[3]。

但新藥獲批上市后即可為醫(yī)藥企業(yè)貢獻(xiàn)豐厚的利潤。而且，研發(fā)能力是藥企保持市場競爭力與可持續(xù)經(jīng)營發(fā)展的基礎(chǔ)。醫(yī)藥行業(yè)將這種創(chuàng)新藥品發(fā)現(xiàn)越來越難、越來越慢的規(guī)律稱之為反摩爾定律。并且試驗(yàn)和審批周期非常長，導(dǎo)致上市后剩余的專利保護(hù)期每一天都彌足珍貴，稱之為專利翹尾效應(yīng)。由于新藥研發(fā)的巨大投入和難度，F(xiàn)DA 為了鼓勵新藥研發(fā)，給予新分子實(shí)體藥物以5年的上市保護(hù)期、4年的數(shù)據(jù)保護(hù)期、上市后不超過5年的延長專利保護(hù)期，總的專利保護(hù)期上市后不超過14年。

一般情況下專利權(quán)通常是從有效的最早文件日期起20年到期，在制藥行業(yè)會出現(xiàn)獨(dú)特的“專利懸崖”現(xiàn)象，即銷售收入比重較大的專利藥品在專利保護(hù)屆滿時，競爭對手出售仿制藥品，易導(dǎo)致其市場份額或利益下降。在仿制藥品推出兩年后，藥品的價格會平均下降40%，營業(yè)額也會減少80%[4]。

2 專利在藥品生命周期管理的作用

藥品專利可以分為核心專利和外圍專利，通常只有一個核心專利，即化合物專利，其他統(tǒng)稱為外圍專利。新藥研發(fā)在很多情況下都起始于發(fā)現(xiàn)新的靶點(diǎn)及對應(yīng)的新化合物。在研究初期即發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物后，由于無法確定哪種化合物能夠轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品，通常需要獲得較廣的權(quán)利要求，即化合物通式專利申請以及涉及到的所有化合物，以保護(hù)核心技術(shù)。在研究后期，對先導(dǎo)化合物優(yōu)化后篩選出效果顯著的化合物，需要對篩選獲得的化合物申請核心專利。

一般而言，原研制藥企業(yè)所面臨的最大競爭對手并非其他原研企業(yè)，而是仿制藥品企業(yè)。所以從專利策略來說，最有價值的化合物專利權(quán)利要求是保護(hù)藥物的特定活性成分（picture claim）。仿制藥品企業(yè)必然會對特定活性成分仿制、開發(fā)，因?yàn)椴捎孟嗤幕钚猿煞质欠轮扑幤凡恍柚貜?fù)耗時長、費(fèi)用高的臨床試驗(yàn)的前提。

但是，現(xiàn)有藥物的前體藥物、改變劑型、劑量、處方、給藥方案或給藥途徑的藥物、改變釋藥速率的藥物、新組合產(chǎn)品等，是可以按照505(b)(2)即國內(nèi)的改良型新藥途徑申報注冊。這是為主要以制劑方法優(yōu)化藥品生命周期管理或延長藥品生命，也為仿制藥品制藥企業(yè)提出專利挑戰(zhàn)提供了法規(guī)依據(jù)[5]。

3 優(yōu)化藥品生命周期管理的制劑方法及仿制技術(shù)

新藥研發(fā)的模式為首創(chuàng)新藥模式，即First-in- class 模式；快速跟蹤性新藥模式（Fast-Follow）包括Me-too、Me-better、Best-in-class 模式；Me-only模式為針對臨床未滿足需求的獨(dú)有的新藥模式[6]。

首創(chuàng)新藥模式需第一個發(fā)現(xiàn)新的藥物作用靶點(diǎn)或機(jī)制，對制藥企業(yè)要求較高，該模式競爭力強(qiáng)，但對于經(jīng)驗(yàn)不足、實(shí)力不濟(jì)的企業(yè)難度較大。

快速跟蹤性新藥模式是針對首創(chuàng)新藥的跟蹤性新藥研究，Me-too、Me-better 或Best-in-class 其實(shí)并無區(qū)別，只是在首創(chuàng)新藥存在缺陷無法完全滿足臨床基本需求的夾縫中尋求生存空間。對時效性要求非常強(qiáng)，與首創(chuàng)新藥上市相差3年內(nèi)的Me-too、Me-better 有一定機(jī)會，但仍面臨首創(chuàng)新藥馬太效應(yīng)的壓制；在首創(chuàng)新藥上市5年的Me-too、Me-better新藥基本沒有機(jī)會，其銷售沒有達(dá)峰時就會被首創(chuàng)新藥的仿制藥品淘汰。

Me-only 可理解為一種特殊的First-in-class，其選擇無競爭的領(lǐng)域來滿足臨床未滿足的需求，該模式需要更多的立項(xiàng)調(diào)研工作來確定地位，但由于無競爭其后期市場風(fēng)險非常小。實(shí)現(xiàn)Me-only 有幾種途徑：1）藥物構(gòu)效關(guān)系非常嚴(yán)格：如用于治療抑郁癥的鋰鹽，與其藥物構(gòu)效最接近的鈉鹽并無這種治療效果，氯吡格雷、噁唑烷酮；2）優(yōu)化手段未知：競爭對手得到首創(chuàng)藥物也不知如何繼續(xù)優(yōu)化，如富馬酸二甲酯、吡非尼酮、氯胺酮等；3）機(jī)制未知：藥效顯著但藥理機(jī)制未知，如氯氮平。

第四種是改變劑型或給藥途徑、改變釋藥速率等，可以按照505(b)(2)途徑申報。首創(chuàng)新藥療效并不一定最佳，從研發(fā)角度來看，如果首創(chuàng)藥物制劑有明顯缺陷如半衰期短，其他制藥企業(yè)有能力發(fā)現(xiàn)首創(chuàng)藥物的漏洞，并能找到彌補(bǔ)缺陷的優(yōu)化方式、評價手段和臨床開發(fā)方法，利用自身獨(dú)特的技術(shù)平臺和資源針對臨床未滿足需求開發(fā)出新的給藥系統(tǒng)，那么這種Me-only 無疑是很高效的研發(fā)策略。開發(fā)一種新劑型、新系統(tǒng)，在提高藥品質(zhì)量和臨床安全性及有效性的同時，其社會和經(jīng)濟(jì)效益并不亞于開發(fā)一種新藥。2005年全球釋藥系統(tǒng)市場銷售額達(dá)1000 億美元，2012年達(dá)2920 億美元。新型藥物遞送系統(tǒng)不僅能夠減少藥品不良反應(yīng)、增加適應(yīng)證、提高療效、增強(qiáng)用藥安全性、提高患者依從性等，在其產(chǎn)品附加值上也更能形成核心競爭力以提高市場份額。同時，新劑型與制劑新技術(shù)能夠維護(hù)藥品開發(fā)者在專利期滿時延長產(chǎn)品的獨(dú)占權(quán)，進(jìn)一步鞏固其市場地位；應(yīng)用這些技術(shù)除了能開發(fā)出長效、高質(zhì)量的制劑外，更重要的是其打破了藥物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)是唯一決定藥物療效的傳統(tǒng)觀念，表明藥物的劑型與制備技術(shù)同樣對藥物的療效起著決定性作用。

國際上的大型制藥企業(yè)通過研發(fā)新的給藥系統(tǒng)如調(diào)釋制劑（包括緩控釋制劑、遲釋制劑）優(yōu)化藥品生命周期管理的案例很多。

3.1 哌甲酯制劑

注意缺陷多動障礙（ADHD）是兒童時期常見的精神失調(diào)癥狀。于1902年由George Still 提出，目前在美國已形成龐大的醫(yī)藥市場，而美國的ADHD 發(fā)病率為3.4%～4.7%，其他國家如德國為3.9%～9.0%、日本為4%、澳大利亞為7.5%～11.0%、新西蘭為3.0%、巴西為5.8%[7]。國內(nèi)尚無權(quán)威的發(fā)病率和就診率數(shù)據(jù)，綜合國內(nèi)7 項(xiàng)大型調(diào)查研究顯示，我國ADHD 的患病率為4.8%～6.2%；國外學(xué)者也認(rèn)為我國的ADHD 發(fā)病率在3%～6%水平，據(jù)此推算我國ADHD 兒童有1461～1979 萬人[8]。

ADHD 的創(chuàng)新藥物研發(fā)具有很大的挑戰(zhàn)性，但ADHD 的新分子實(shí)體開發(fā)卻處于停滯狀態(tài)。哌甲酯為上世紀(jì)50年代初開發(fā)上市的中樞神經(jīng)興奮劑類藥物，能促進(jìn)腦內(nèi)多巴胺的分泌提高精神活動緩解抑郁癥。哌甲酯屬于d-異構(gòu)體和l-異構(gòu)體的消旋體混合物，d-異構(gòu)體的藥理活性強(qiáng)于l-異構(gòu)體，在FDA 數(shù)據(jù)庫中記載哌甲酯可追溯至1955年，西方醫(yī)學(xué)界經(jīng)常將鹽酸哌甲脂片與右旋安非他命等藥物聯(lián)合用于治療抑郁癥。但在60年代，西方臨床醫(yī)師偶然發(fā)現(xiàn)哌甲酯可用于治療ADHD 疾病，由于當(dāng)時缺乏類似藥物，且哌甲酯已沒有專利保護(hù)，因此這一新發(fā)現(xiàn)得到國際醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。哌甲酯普通速釋片需每日3 次服用，但對于ADHD 患兒長期服藥依從性較低。為提高兒童用藥依從性，制藥企業(yè)從全球角度對哌甲酯進(jìn)行了多次的制劑改良，以延長哌甲酯的生命周期。從FDA 批準(zhǔn)的產(chǎn)品來看，鹽酸哌甲酯的制劑改良?xì)v程[9]大體可分為六個階段。

第一階段是每日多次給藥的普通片劑。哌甲酯首次獲得FDA 批準(zhǔn)是1955年12月5日諾華公司的常釋片（商品名為Ritalin，利他林，規(guī)格5、10、20 mg），每日2～3 次，患者依從性較差，因血藥濃度波動大引起的反彈現(xiàn)象多發(fā)。1970年后，隨著緩控釋技術(shù)日漸成熟，諾華公司又開發(fā)了緩釋制劑，商品名分別為RITALIN-SR 緩釋片（20 mg）、Ritalin LA 緩釋膠囊（10、20、30、40、60 mg），分別于1982年3月30日、2004年4月10日獲得FDA 批準(zhǔn)。目前，RITALIN-SR 在美國橙皮書已無未過期專利和行政保護(hù)，Ritalin LA 有產(chǎn)品專利US6228398 最長到期日為2019年11月1日，但已無未過期的行政保護(hù)。Ritalin LA 緩釋膠囊兒童服用存在吞咽較難障礙，尤其是大規(guī)格的膠囊。Ritalin-SR 是一種以玉米醇溶蛋白（Zein）聯(lián)合十八元醇、礦物油、聚維酮等制備的緩釋片，持續(xù)時間長達(dá)8 h，相比常釋片減少了給藥次數(shù)但仍然無法做到每日1 次給藥，而且需整片吞服。Ritalin-SR 于美國上市且超過半個世紀(jì)，最近20年內(nèi)的銷售峰值在2013年達(dá)5.9 億美元，雖然此后Ritalin SR 銷售額有所下降，但仍推動和延長了利他林品牌藥品的生命周期。2011年利他林全球的年銷售總額突破15 億美元，2012年進(jìn)入全球108 種最暢銷藥品排行榜。

第二階段是每日1 次控釋片。JANSSEN 公司運(yùn)用美國著名制劑技術(shù)研發(fā)公司—— ALZA 獨(dú)有的Alzet 技術(shù)，即植入式滲透泵技術(shù)（Implantable osmotic system）開發(fā)出近零級動力學(xué)釋放的哌甲酯控釋片（商品名為Concerta，專注達(dá)），于2000年8月1日獲得FDA 批準(zhǔn)，涉及產(chǎn)品專利US6919373 和US9000038 等的最長到期日為2018年1月31日（現(xiàn)已無行政保護(hù)）。控釋片達(dá)到每日1 次給藥的同時使藥物峰谷效應(yīng)明顯減弱、不良反應(yīng)明顯減少。該產(chǎn)品由于滲透泵技術(shù)存在時滯效應(yīng)使起效稍慢，藥片太大（長/短徑為18 mm/12 mm）且只能整片吞服，兒童服用的吞咽問題仍未有效解決。但該產(chǎn)品因療效的優(yōu)勢在市場上取得了極大成功，根據(jù)強(qiáng)生公司年報顯示Concerta 一經(jīng)上市就奪得美國市場5 億美元的年銷售額，2013年達(dá)銷售峰值，年銷售額為13.3 億美元。

第三階段是緩控釋包衣小丸。小丸的緩控釋包衣技術(shù)早在20 世紀(jì)80年代已成熟發(fā)展，哌甲酯的首次應(yīng)用是由Elan 公司和UCB 公司聯(lián)合開發(fā)的Metadate CD，于2003年5月27日獲得FDA 批準(zhǔn)，涉及產(chǎn)品專利US6344215 的最長到期日為2020年10月27日（現(xiàn)已無行政保護(hù)）。包衣小丸（直徑為0.5～2.5 mm）的緩控釋制劑優(yōu)勢在于：1）多單元釋藥，可有效降低個體差異；2）靈活組合不同釋放速率的丸子，以實(shí)現(xiàn)藥物的控制釋放、多時相釋放；3）可取出膠囊中的丸子與食物同服，改善吞咽障礙。Metadate CD 是一種由速釋（immediate-release）小丸和緩釋（sustained-release）小丸混合灌裝的膠囊，服用后可快速起效，同時還可以長時間控制釋放。UCB年報顯示，Metadate CD 在2007年達(dá)銷售峰值，年銷售額為1.16 億美元。自Metadate CD 后，基本所有美國上市的哌甲酯口服制劑均為雙時相、多單元緩控釋制劑，包括諾華公司的Ritalin LA 膠囊以及近年來上市的緩釋口服液、緩釋口崩片、緩釋咀嚼片等。

第四階段是腸道外透皮給藥?，F(xiàn)代透皮給藥技術(shù)（Transdermal drug delivery system,TDDS）誕生于20 世紀(jì)70年代末80年代初。隨著技術(shù)日漸成熟產(chǎn)品逐漸增多，已有上百個透皮制劑獲批上市。TDDS領(lǐng)域最先進(jìn)的公司為日本的久光制藥，2016年透皮制劑銷售額達(dá)12 億美元。哌甲酯緩釋透皮貼劑（Daytrana）由久光制藥的美國分公司Noven pharm申請上市，于2006年4月6日獲得FDA 批準(zhǔn)，涉及產(chǎn)品專利US6210705 和US9034370 等的最長到期日為2025年10月7日（現(xiàn)已無行政保護(hù)）。Daytrana使用了Matrix 透皮給藥技術(shù)，由三層不同的材料組成，貼膏對于兒科用藥的依從性極好，不但可以避免吞咽障礙、口感問題，還能長時間持續(xù)釋放藥物。根據(jù)久光制藥年報顯示，Daytrana 于2014年達(dá)銷售峰值，年銷售額為6400 萬美元。

第五階段是緩控釋包衣微丸或微粒。Neos pharma 和Tris pharma 公司基于不同的離子交換樹脂材料發(fā)展出各自的專利技術(shù)平臺，Neos pharma 的XR-ODT 技術(shù)平臺是基于聚磺苯乙烯離子交換樹脂，Tris pharma 的LiquiXR 技術(shù)平臺是基于Gellan gum（AmberliteTM）離子交換樹脂。制備技術(shù)方面，二者具有諸多相似之處，均是在溶液系統(tǒng)中通過離子交換將溶劑中解離的藥物通過與樹脂中的離子發(fā)生交換載入直徑約100 μm 的樹脂微粒中，浸潤、干燥，采用流化床微粉粒包衣技術(shù)包緩釋衣。由于粒子較小可以制成口服液供年齡較小的患兒服用；而且微粒具有較好的韌度和強(qiáng)度，可進(jìn)一步壓片，甚至被咀嚼后仍保證緩釋衣膜不破裂，因此可以加入具有良好相容性、可壓性或兼具崩解性的輔料壓成緩釋口崩片或咀嚼片供兒童吮服或嚼服。Quillivant XR、Quillichew ER、Cotempla XR-OTD 分別為哌甲酯的緩釋口服液、緩釋咀嚼片、緩釋口崩片，分別于2012年8月27日、2015年12月4日、2017年6月19日獲得美國FDA 批準(zhǔn)，涉及的產(chǎn)品專利分別為US8062667 和US9040083 等、US8202537 和US8999386 等、US8840924 和US9089496 等，產(chǎn)品專利最長到期日分別為2031年2月15日（無行政保護(hù)）、2033年8月14日（行政保護(hù)到期日為2018年12月4日）、2032年6月28日（行政保護(hù)到期日為2020年6月19日）。

第六階段是帶有智能化趨勢的脈沖兼緩釋的長效小丸。2018年8月8日美國FDA 批準(zhǔn)Ironshore Pharms 公司的Jornay PM（鹽酸哌甲酯延釋膠囊,Methylphenidate hydrochloride extended-release capsules）上市，其使用專利的藥物輸送技術(shù)DELEXIS，涉及產(chǎn)品專利US8927010、US9023389、US9283214、US9498447 的最長到期日為2032年3月23日（行政保護(hù)到期日為2021年8月8日），應(yīng)用專利在國內(nèi)的同族專利 CN103608004A（申請?zhí)枺?01280024451.8）申請于2012年3月23日。對比Quillivant XR、Quillichew ER、Cotempla XR-OTD 的專利，該藥品專利的最長到期日與之幾乎重疊，這可以看作是以505(b)(2)或改良型新藥的改劑型形式的專利挑戰(zhàn)。按照該藥品專利描述，膠囊內(nèi)容物延釋小丸是在含鹽酸哌甲酯的丸芯外依次包有兩種增重分別約25%的功能性（外層遲釋或稱腸溶、內(nèi)層緩釋）薄膜衣，外層遲釋層（delayed release layer，主要是B 型甲基丙烯酸共聚物、單雙甘酯、DBS、聚山梨酯80）延遲API 的初始釋放（前5 h 在胃液中釋放小于10%的藥物）、內(nèi)層緩釋層（sustained release layer，主要是乙基纖維素、HPC、DBS、硬鎂）控制API 全天按要求釋放。ADHD 癥狀在晨起時為中重度狀態(tài)，Jornay PM 設(shè)計(jì)每日1 次，晚睡前服用、滯后約8 h 釋放藥物，使患兒在第二天晨起時的血藥濃度達(dá)峰而控制病癥。Jornay PM 的上市備受醫(yī)療保健、護(hù)理人員及患者的歡迎，對臨床醫(yī)師治療ADHD的思路也產(chǎn)生了影響[10]。

由此可見，在制劑專利技術(shù)的引領(lǐng)下，60 多年來不斷更新新劑型以符合臨床需求，充分優(yōu)化和延長了哌甲酯的生命周期。

3.2 硝苯地平制劑

硝苯地平是源自德國拜爾（Bayer）公司研發(fā)的一種鈣拮抗劑抗高血壓藥物，核心專利為GB1173862（1967年3月）。普通制劑從1975年起陸續(xù)在德國、奧地利等美國之外的國家上市。20 世紀(jì)80年代，輝瑞（Pfizer）公司從Bayer 獲得硝苯地平的授權(quán)后持續(xù)投入巨資研發(fā)，1981年 12月在美國上市了Procardia?（硝苯地平普通膠囊）。原研者Bayer 于1985年11月在美國上市了硝苯地平普通膠囊Adalat?，之后雖然還有TEVA、ACTAVIS 等仿制藥品巨頭陸續(xù)獲得了9 個仿制藥品批文，但先入為主的首因效應(yīng)仍在一段時間內(nèi)為Pfizer 帶來了巨大的銷售收入。

但硝苯地平的消除半衰期只有2 h，普通膠囊需頻繁給藥，且易出現(xiàn)血壓不穩(wěn)、依從性差以及短效鈣拮抗劑不良反應(yīng)等問題，同時眾多仿制藥品的加入給Procardia?帶來了巨大的壓力。Pfizer 公司非常重視升級產(chǎn)品來優(yōu)化藥品生命周期的管理，邀請首創(chuàng)滲透泵控釋給藥技術(shù)平臺（胃腸治療系統(tǒng)GITS?）的研發(fā)公司—— ALZA 合作，共同對硝苯地平等產(chǎn)品進(jìn)行升級，制成每日1 次的滲透泵控釋片Procardia?XL（硝苯地平控釋片）于1989年9月在美國上市。雖然，美國隨后陸續(xù)還獲批了13 個硝苯地平緩控釋片仿制藥品，如1993年4月Adalat?CC 的NDA 批文（持證商為活性成分硝苯地平的原研者Bayer 公司）、2000年 3月獲暫時批準(zhǔn)的 Afeditab CR（WATSON/Elan，繞開2008年6月8日到期的US Patent 4892741 和在2010年11月23日到期的US Patent 5264446）ANDA 批文（與Adalat?CC 生物等效）、2004年3月上市的通用名藥(MARTEC 公司挑戰(zhàn)成功到2010年11月23日才失效的US Patent 5264446 的專利第四段聲明)ANDA 批文（與Procardia?XL 生物等效），還有MYLAN、ZYDUS、OSMOTICA、TWI 仿Procardia?XL 以及MYLAN、NOVAST、VALEANT、PAR 仿Adalat?CC 等，但是Pfizer 的Procardia?XL 銷售額仍居高不下（年銷售額超13 億美元），成為90年代初最暢銷的產(chǎn)品之一。由于ALZA 公司的GITS?給藥系統(tǒng)技術(shù)對延長藥品生命周期做出了巨大的貢獻(xiàn)，因此獲得Pfizer 7%銷售額作為技術(shù)特許使用費(fèi)。硝苯地平原研者Bayer公司已將硝苯地平滲透泵控釋片進(jìn)口到國內(nèi)（名為Adalat/拜新同），但至今國內(nèi)還沒有通過一致性評價的仿制藥品。

3.3 鹽酸二甲雙胍制劑

二甲雙胍于1950年首次人工合成，1957年首次應(yīng)用于臨床，1959年批準(zhǔn)用于治療糖尿??；1995年，經(jīng)重新評價后，鹽酸二甲雙胍（普通）片（德國默克公司的格華止?普通片）在美國批準(zhǔn)上市。1998年，英國的一項(xiàng)前瞻性糖尿病研究（UKPDS）肯定了二甲雙胍是唯一可以降低大血管并發(fā)癥的降糖藥物，并能降低2 型糖尿病并發(fā)癥及死亡率，為胰島素增敏劑之一，能有效降低血糖改善胰島素抵抗，作為治療2 型糖尿病的一線用藥。隨著二甲雙胍在臨床的廣泛應(yīng)用，其吸收不規(guī)則、胃腸道不良反應(yīng)、半衰期短需每日多次服藥使其缺陷逐漸凸顯，且多種治療糖尿病的新藥陸續(xù)上市使得二甲雙胍的市場份額逐漸萎縮[11]。

研發(fā)人員曾考慮通過制劑的手段如開發(fā)緩釋制劑改善二甲雙胍的缺點(diǎn)以延長生命周期，但其吸收特性是影響其療效和改良劑型的主要因素。雖然二甲雙胍可以在全腸段吸收，但是主要吸收部位為十二指腸，因此在提高二甲雙胍生物利用度的同時延長藥效，必須在胃上部只少量釋放（二甲雙胍對胃的刺激性，其屬于發(fā)生率最高的副作用）、制劑盡量在胃的下部駐留并釋放較大量藥物（釋放的藥物會減少刺激胃部又能再進(jìn)入十二指腸后馬上得到吸收）、制劑進(jìn)入腸道后緩慢釋放藥物（維持1 d 的藥效）。這無疑對開發(fā)緩釋制劑的研究人員提出了一個嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。

制劑人員經(jīng)過多年研究，陸續(xù)研發(fā)出三種鹽酸二甲雙胍緩釋片在美國上市（均為FDA 認(rèn)定的具有專利名的參比制劑RLD），具體如下：

商品名：GLUCOPHAGE XR，規(guī)格：750 mg（RLD）、500 mg，持有人：BRISTOL MYERS SQUIBB 公司，2000年10月13日上市。

商品名：FORTAMET，規(guī)格：1 g（RLD）、500 mg，持有人：ANDRX LABS LLC 公司，2004年4月28日上市。

商品名：GLUMETZA，規(guī)格：1 g（RLD）、500 mg，持有人：SANTARUS INC 公司，2005年6月3日上市。

以上三種專利名藥涉及不同的三種緩釋原理，Glucophage XR（格華止?XR）為（緩釋與黏附雙相）凝膠骨架緩釋技術(shù)，主要使用HPMC、CMC-Na；Fortamet 為（滯后釋藥）滲透泵緩釋技術(shù)，主要使用醋酸纖維素膜控材料、聚乙二醇膨脹性材料；Glumetza 為（體積與形狀控制胃滯留）骨架緩釋技術(shù)，主要使用聚氧乙烯、聚乙二醇等膨脹性材料。三種緩釋制劑明顯延長了二甲雙胍的生命周期。

4 專利挑戰(zhàn)及創(chuàng)仿平衡

從中美貿(mào)易戰(zhàn)以及中興事件的結(jié)果可以看出，全球競爭格局正在發(fā)生巨大的変化，知識產(chǎn)權(quán)已逐步取代傳統(tǒng)經(jīng)濟(jì)規(guī)模的競爭成為國家之間、企業(yè)之間進(jìn)行較量的主戰(zhàn)場，在知識產(chǎn)權(quán)得到充分保護(hù)和尊重的當(dāng)今世界，專利攻防戰(zhàn)一直烽火連天。我國醫(yī)藥領(lǐng)域的專利挑戰(zhàn)案件也逐漸增多，2018年復(fù)審委共受理了40 起專利無效宣告請求案件，涉案專利主題最多為藥物制劑（占10 件），可見目前在制劑（包括調(diào)釋制劑）領(lǐng)域的攻防戰(zhàn)是最激烈的[12]。因此，具備良好的制劑知識產(chǎn)權(quán)意識及熟練運(yùn)用知識產(chǎn)權(quán)工具顯得尤為重要。在專利的攻防戰(zhàn)中，不僅要進(jìn)行前瞻性的制劑專利布局，同時還要敢于主動發(fā)起制劑或給藥系統(tǒng)的專利挑戰(zhàn)，勝訴是對藥品最好的營銷手段[13]。

挑戰(zhàn)專利也是為了研發(fā)出安全性、有效性相似或更優(yōu)的仿制藥品，實(shí)際技術(shù)必須從實(shí)驗(yàn)室到生產(chǎn)階段都能持續(xù)生產(chǎn)出符合要求的藥品。臨床前藥學(xué)研究在專利挑戰(zhàn)后研發(fā)的仿制藥品或改良型新藥中至關(guān)重要，因?yàn)榕c參考產(chǎn)品相比，其配方、成分和（或）活性藥物成分經(jīng)常發(fā)生變化，必須對每一項(xiàng)變化的效果進(jìn)行評估，以評價對安全性和有效性的影響。同時，將新的、擬研發(fā)的制劑與參考藥物的配方進(jìn)行比較，說明改良的理由并確定新藥是安全、有效和質(zhì)量穩(wěn)定的。假若在研發(fā)的理念和方法上存在誤區(qū)，如缺少科學(xué)的態(tài)度、缺少研發(fā)體系和質(zhì)量保障體系的支撐、缺少整體的產(chǎn)業(yè)化的觀念等，就會導(dǎo)致立項(xiàng)研究不充分、研發(fā)過程沒有抓住關(guān)鍵和揭示潛在的風(fēng)險、對從實(shí)驗(yàn)室到生產(chǎn)各階段的研究不充分，特別是缺少中試階段的研究等。例如，某院在開展異某片仿制藥一致性評價時，就沒有充分考慮到該藥品在美、日、歐同類藥品的體內(nèi)外釋藥行為及其臨床依據(jù)，要繞開參比制劑所用某個輔料時沒有用物理性質(zhì)相近的代替，開發(fā)處方工藝時沒有充分考慮國內(nèi)外生產(chǎn)工藝的差別而調(diào)整好輔料加入的條件及其對放大生產(chǎn)規(guī)模后對物料均勻性的影響等，導(dǎo)致研發(fā)進(jìn)度滯后于289 個項(xiàng)目的原定大限。因此，研發(fā)者應(yīng)樹立“質(zhì)量是產(chǎn)品、服務(wù)、企業(yè)的效益和生命”這個基本原則，確立“質(zhì)量是由質(zhì)量體系確保出來的”的研發(fā)理念，實(shí)行整個藥品生命周期的全面質(zhì)量管理，建立質(zhì)量監(jiān)督變更、預(yù)防糾正、審計(jì)審核等的質(zhì)量管理體系，使企業(yè)或部門不用依賴于個人而能預(yù)防發(fā)生錯誤，長期保持高水平標(biāo)準(zhǔn)化地運(yùn)作；運(yùn)用“經(jīng)驗(yàn)、機(jī)理、綜合”的研發(fā)方法，力爭深入理解制劑相關(guān)的過程和原理以便能夠靈活運(yùn)用從而大大降低走錯方向的概率。

另一方面，仿制與創(chuàng)新之間應(yīng)取得平衡。美國的簡略新藥（仿制藥品）申請、專利挑戰(zhàn)制度、首仿藥品市場獨(dú)占制度構(gòu)成仿制藥品發(fā)展的基礎(chǔ)。原研藥品制藥企業(yè)則通過提前搶占市場、拒絕提供研究用樣品、提交公民請?jiān)笗娱L仿制藥品審評時間、延長原研藥品專利期和市場獨(dú)占期阻止仿制藥品競爭。我國也可以探討通過立法、修訂法律法規(guī)、調(diào)整仿制藥品制藥企業(yè)收費(fèi)政策等方式維持創(chuàng)仿平衡的穩(wěn)定性[14]。

5 結(jié)語

2018年4月10日習(xí)近平主席在博鰲亞洲論壇2018年年會開幕式上發(fā)表主旨演講時指出：加強(qiáng)知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)，這是完善產(chǎn)權(quán)保護(hù)制度最重要的內(nèi)容，也是提高中國經(jīng)濟(jì)競爭力最大的激勵。

沒有知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)就沒有新藥，沒有新藥又何談仿制藥品？因此，加強(qiáng)和完善藥品的知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)，完全符合我國建設(shè)創(chuàng)新型國家和促進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新發(fā)展的需求，也有利于滿足人民日益增長的生活需要。企業(yè)在進(jìn)行新藥研發(fā)時，已將專利作為化合物能否成藥的硬性指標(biāo)，即所謂醫(yī)藥界經(jīng)典名言“NO PATENT,NO DRUG”；反之，也只有對產(chǎn)品上市后的收益有可靠的合理預(yù)期，才能鼓勵更多企業(yè)、人才和社會資源投入到創(chuàng)新藥品研發(fā)的事業(yè)中[15]。

具有高技術(shù)壁壘的調(diào)釋技術(shù)制劑，通過一定的技術(shù)門檻和專利壟斷性，能在一定的時間內(nèi)拒仿制藥品于市場之外、擴(kuò)大和延長藥品銷售周期，優(yōu)化專利藥品的上市周期管理。

當(dāng)然，藥品是一種關(guān)系到公眾健康的特殊商品，一旦形成壟斷必然會抬高價格、降低藥品可及性，也不能只站在專利權(quán)的立場上考慮。解決公眾用藥及公共衛(wèi)生問題、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)問題，需要國家相關(guān)部門多管齊下，包括鼓勵創(chuàng)新和促進(jìn)仿制并舉、將更多藥品納入醫(yī)療保險體系、增大商業(yè)保險報銷覆蓋面等，才能保證公眾健康與國家醫(yī)藥衛(wèi)生事業(yè)的持續(xù)高速發(fā)展。