甄俊杰， 彭章瑞， 李少群， 賴名耀， 凌雪冰， 王立超， 蔡林波△

廣東三九腦科醫(yī)院 1腫瘤綜合治療中心, 2心理行為科(廣東廣州 510510)

隨著肺癌患者生存期的不斷延長，肺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率逐年提高，24%～45%的肺癌患者在病程中發(fā)生腦轉(zhuǎn)移[1]。肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療目的，除了延長生存時間，患者生存質(zhì)量的提高越來越受到臨床的重視。神經(jīng)認(rèn)知功能損害是導(dǎo)致患者生存質(zhì)量下降的重要因素，嚴(yán)重影響患者的工作和生活。近年來的多項研究，包括保護海馬區(qū)域的全腦放療[2-3]、神經(jīng)保護藥物治療[4-5]等，均致力于減少患者的神經(jīng)認(rèn)知功能損害。了解肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的神經(jīng)認(rèn)知功能水平有助于準(zhǔn)確評估病情，正確評價治療對患者認(rèn)知功能的影響。本研究對74例肺癌腦轉(zhuǎn)移患者頭部放療前的神經(jīng)認(rèn)知功能進行客觀評價，結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017年1—12月，廣東三九腦科醫(yī)院腫瘤綜合治療中心共收治療腦轉(zhuǎn)移瘤患者174例，其中肺癌腦轉(zhuǎn)移125例，74例患者在頭部放療，包括立體定向放射治療(SRS)與全腦放療前行神經(jīng)認(rèn)知功能評估納入研究。

1.2 研究方法 (1)收集患者的一般臨床資料，所有患者通過頭顱MRI明確腦轉(zhuǎn)移瘤的數(shù)量及部位。(2)臨床醫(yī)生通過體格檢查評估認(rèn)知水平，采用問答式方法評估患者的理解力、定向力、記憶力、計算力、判斷力，通過患者的回答判斷是否有神經(jīng)認(rèn)知功能下降[6]。(3)患者接受頭部放療前1～2周，在廣東三九腦科醫(yī)院心理行為科心理測量室進行神經(jīng)認(rèn)知功能量表評估，所采用的量表包括：蒙特利爾認(rèn)知評價量表(MOCA)、言語流暢測試(VFT)、霍普金斯詞匯學(xué)習(xí)測驗-修訂版(HVLT-R)、連線測驗A(TMT-A)、連線測驗B(TMT-B)、倫敦塔(TOL)。心理測量師根據(jù)患者各項量表得分，評估患者的神經(jīng)認(rèn)知功能水平，分為正常、輕度損害、中度損害及重度損害4個等級。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用R軟件與EmpowerStats(易侕軟件)分析患者神經(jīng)認(rèn)知評估結(jié)果與臨床特征的關(guān)系。采用Kappa檢驗比較體格檢查與認(rèn)知量表評估患者認(rèn)知功能的一致性。對相關(guān)的因素作單因素分析及多因素分析。用2檢驗分析認(rèn)知功能與轉(zhuǎn)移瘤個數(shù)的關(guān)系。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床特征及其神經(jīng)認(rèn)知功能水平 74例患者中男41例，女33例，年齡(55.4±11.5)歲。經(jīng)過量表評估，6例(8.1%)患者神經(jīng)認(rèn)知功能正常，68例患者(91.9%)存在不同程度的認(rèn)知功能損害；其中輕度損害26例(35.1%)，中度損害2例(2.7%)，重度損害40例(54.1%)。不同神經(jīng)認(rèn)知功能水平患者臨床特征分布見表1。

2.2 患者神經(jīng)認(rèn)知功能評估各項具體得分 見表2。

2.3 體格檢查與認(rèn)知量表評估患者認(rèn)知功能結(jié)果的一致性檢驗 通過臨床醫(yī)生問答式體格檢查評估，74例患者中有神經(jīng)認(rèn)知功能損害的為21例，占28.4%；神經(jīng)認(rèn)知功能量表的評估結(jié)果顯示有認(rèn)知功能損害的為68例，占91.9%。用Kappa檢驗一致性差，Kappa<0.4。見表3。

2.4 與認(rèn)知功能損害程度的相關(guān)因素單因素分析 顯示可能影響患者神經(jīng)認(rèn)知功能損害程度的因素有年齡、KPS評分、GPA評分、RPA分級、轉(zhuǎn)移瘤個數(shù)。見表1。

2.5 與認(rèn)知功能損害程度相關(guān)的多因素分析 年齡≥60歲、RPA Ⅱ級以上是影響認(rèn)知功能損害程度的獨立危險因素。見表4。

3 討論

肺癌腦轉(zhuǎn)移患者會出現(xiàn)不同程度的認(rèn)知下降。原發(fā)腫瘤、腦轉(zhuǎn)移瘤本身、抗腫瘤及其他藥物的毒性[7]、患者的抑郁和焦慮情緒[8]均可造成患者的神經(jīng)認(rèn)知功能損害。從而影響患者的工作、學(xué)習(xí)和社會活動，增加醫(yī)療費用的支出，加重家屬的看護負(fù)擔(dān)[9]。

隨著靶向治療、免疫治療的日新月異，肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的生存期不斷延長，保證長期生存患者的生存質(zhì)量成為治療的重要目標(biāo)之一，大量研究致力于保護患者的認(rèn)知功能。全腦放療曾是腦轉(zhuǎn)移瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，然而近年來腦轉(zhuǎn)移瘤全腦放療后認(rèn)知功能下降的問題受到廣泛關(guān)注[10-11]。最新的美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南規(guī)定對于3個以下的腦轉(zhuǎn)移瘤，可行單純SRS治療而非全腦放療；對于驅(qū)動基因突變陽性的肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤，靶向治療亦已取代全腦放療作為一線治療手段，以降低認(rèn)知功能損害。研究認(rèn)為放療引起的認(rèn)知損害與海馬密切相關(guān)[12]，因此放療專家也試圖通過保護海馬等方法來減少全腦放療產(chǎn)生的認(rèn)知功能損害[2-3]。

在頭部放療前明確腦轉(zhuǎn)移瘤患者的神經(jīng)認(rèn)知功能水平，對放療后正確評價患者是否產(chǎn)生認(rèn)知功能下降有著重要意義。過去的研究中神經(jīng)認(rèn)知功能評估大多采用簡易智力狀態(tài)檢查(Mini-mental State Examination，MMSE)量表，但臨床實踐發(fā)現(xiàn)MMSE的敏感性較差，對輕度認(rèn)知功能損害可能無法檢出[11]，不能全面準(zhǔn)確地反映患者的神經(jīng)認(rèn)知功能。因此近年的認(rèn)知相關(guān)研究采用了更為敏感的HVLT-R[13-14]、MOCA[15]等評估量表。我院心理行為科心理測量室經(jīng)過臨床探索和文獻復(fù)習(xí)，制定了包含MOCA、VFT、HVLT-R、TMT-A、TMT-B、TOL 6個量表的神經(jīng)認(rèn)知功能評估量表組合。

表1 患者臨床特征及其神經(jīng)認(rèn)知功能水平 例(%)

表2 患者神經(jīng)認(rèn)知功能評估各項得分及評估結(jié)果

表3 體 格檢查與認(rèn)知量表評估患者認(rèn)知功能結(jié)果的

表4 與認(rèn)知功能損害程度相關(guān)的多因素分析

*調(diào)整變量：性別，文化程度

MOCA作為一個綜合評估，可以識別輕度認(rèn)知功能障礙。VFT測試患者需要功能，反映受試者語義流暢與語音流暢能力，對優(yōu)勢半球額顳葉功能損害敏感。HVLT-R反映患者言語記憶的能力，對優(yōu)勢半球顳葉的損害敏感。TMT考察受試者的執(zhí)行功能，TOL反映受試者的計劃程序能力，對受試者額葉功能損害敏感。該量表組合能夠覆蓋較多的認(rèn)知領(lǐng)域和功能腦區(qū)，可以較為全面、準(zhǔn)確地反映患者的神經(jīng)認(rèn)知功能。

既往文獻報道腦轉(zhuǎn)移瘤的認(rèn)知損害發(fā)生率為53%～90%[9,16-19]。本研究中，經(jīng)過量表評估，68例(91.2%)肺癌腦轉(zhuǎn)移患者有不同程度的認(rèn)知功能損害，陽性率高于上述大部分研究，提示我們采用的神經(jīng)認(rèn)知評估量表敏感性高，值得臨床推廣應(yīng)用。在醫(yī)生臨床體格檢查評估中，僅有21例提示神經(jīng)認(rèn)知功能下降，即有47例(63.5%)已有不同程度認(rèn)知功能損害的患者，無法通過問答式的神經(jīng)認(rèn)知體查方法正確評估。這提示我們，對腦轉(zhuǎn)移瘤認(rèn)知功能的評估，臨床查體僅可作為初篩，進行專業(yè)、全面的神經(jīng)認(rèn)知量表檢測是準(zhǔn)確評估患者認(rèn)知功能的必要手段。

對認(rèn)知功能損害的相關(guān)因素作單因素分析，結(jié)果顯示可能影響患者神經(jīng)認(rèn)知功能損害程度的因素有年齡、KPS評分、GPA評分、RPA分級、轉(zhuǎn)移瘤個數(shù)。對以上相關(guān)因素進一步進行多因素分析，調(diào)整了性別、文化程度2個變量，結(jié)果顯示：年齡≥60歲、RPA Ⅱ級以上是影響認(rèn)知功能損害程度的獨立危險因素。該結(jié)果提示，臨床上對于高齡及RPA Ⅱ級以上的患者，應(yīng)高度重視認(rèn)知損害問題，結(jié)合患者的個體情況制定合理的放療與全身治療策略。

在本研究中，49例1～3個肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤患者中有44例發(fā)現(xiàn)神經(jīng)認(rèn)知功能損害，占89.8%，而10個以上腦轉(zhuǎn)移瘤患者中有1例神經(jīng)認(rèn)知功能完全正常。多因素分析的結(jié)果亦表明，轉(zhuǎn)移瘤個數(shù)并非影響認(rèn)知功能的決定因素。Meyers等[20]的研究分析了401例腦轉(zhuǎn)移瘤患者的認(rèn)知功能，其中肺癌腦轉(zhuǎn)移251例，結(jié)果顯示患者的神經(jīng)認(rèn)知功能基線水平與轉(zhuǎn)移瘤的數(shù)目無關(guān)，轉(zhuǎn)移瘤的總體積是唯一危險因素。Aoyama等[21]的研究中，110例腦轉(zhuǎn)移瘤患者的神經(jīng)認(rèn)知功能水平單因素分析顯示年齡、KPS評分、轉(zhuǎn)移瘤總體積與患者的認(rèn)知基線水平顯著相關(guān)。對認(rèn)知損害的程度和類型進行進一步分析可知，轉(zhuǎn)移瘤的體積和位置是獨立相關(guān)危險因素[22]。臨床工作中我們發(fā)現(xiàn)，腦轉(zhuǎn)移瘤發(fā)生的部位與患者的神經(jīng)認(rèn)知功能顯著相關(guān)，腫瘤位于額葉、顳葉的患者相對其他患者神經(jīng)認(rèn)知功能的下降更為明顯。本研究中轉(zhuǎn)移瘤部位與認(rèn)知是否損害無相關(guān)性，可能與樣本量小有關(guān)，有待進一步研究。

綜上所述，腦轉(zhuǎn)移瘤患者頭部放療前的神經(jīng)認(rèn)知功能評估非常重要，我院采用的量表組合敏感，值得臨床推廣應(yīng)用。腦轉(zhuǎn)移瘤患者在頭部放療前大多已存在不同程度的認(rèn)知功能損害，積極治療原發(fā)灶控制腫瘤有可能改善由于病灶導(dǎo)致的認(rèn)知功能下降。高齡、RPA Ⅱ級以上是認(rèn)知功能損害的獨立危險因素，應(yīng)對該人群進一步加強監(jiān)測，并探索更佳的治療方式。本研究樣本量小，可能存在偏倚，今后的研究將進一步加大樣本量，并對患者放療前后認(rèn)知功能進行動態(tài)監(jiān)測和密切隨訪。