中山大學(xué)腫瘤防治中心神經(jīng)外科、華南腫瘤學(xué)國家重點實驗室、腫瘤醫(yī)學(xué)協(xié)同創(chuàng)新中心(廣東廣州 510060)

腦轉(zhuǎn)移瘤是成人最常見的顱內(nèi)腫瘤，其發(fā)病率是原發(fā)性惡性腦腫瘤發(fā)病率的3～10倍[1]。近年來隨著診斷和治療方法的進步，惡性腫瘤患者生存期延長，腦轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)病率有增高趨勢。最近的統(tǒng)計資料顯示8%～10%的癌癥患者會發(fā)生有癥狀的腦轉(zhuǎn)移，尸檢顯示發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的比例更高。腦轉(zhuǎn)移瘤是導(dǎo)致惡性腫瘤患者死亡的重要原因。根據(jù)患者病情可選擇手術(shù)、全腦放療(WBRT)、立體定向放療(SRS)、抗腦轉(zhuǎn)移瘤藥物治療、原發(fā)腫瘤的治療、腎上腺皮質(zhì)激素、支持治療等?；?包括抗腦轉(zhuǎn)移瘤的藥物治療和針對原發(fā)腫瘤的全身治療)是惡性腫瘤綜合治療的三大主要手段之一，但由于過去缺乏有效的化療藥物以及存在血腦屏障的限制，化療在腦轉(zhuǎn)移瘤治療中的地位和作用并未引起足夠的重視。20世紀(jì)90年代開始，隨著新藥的不斷開發(fā)和基于腫瘤基因改變的精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展，以及對血腦屏障的重新認(rèn)識，細(xì)胞毒藥物化療包括新近發(fā)展的分子靶向藥物治療，已成為腦轉(zhuǎn)移瘤多學(xué)科綜合治療中重要的組成部分。

1 概述

化療目前還沒有成為腦轉(zhuǎn)移瘤的主要治療手段。除化療敏感腫瘤外，化療很少單獨用于腦轉(zhuǎn)移瘤的初始治療，往往用于其他治療失敗后的挽救治療，或聯(lián)合腦部放療。在隨機對照臨床研究中，卡鉑或替莫唑胺聯(lián)合WBRT和單純放療比較沒有提高總生存時間，聯(lián)合替莫唑胺可提高放療的近期療效和疾病無進展時間[2-4]。一項臨床Ⅰ/Ⅱ期研究中，托泊替康聯(lián)合WBRT在75例腦轉(zhuǎn)移患者中獲得了72%的客觀有效率[5]。長期以來認(rèn)為腦轉(zhuǎn)移瘤化療效果不佳的主要原因是因為血腦屏障的存在。但是已經(jīng)有大量的研究證明腦轉(zhuǎn)移瘤的血腦屏障已經(jīng)受到破壞。因此有人認(rèn)為腫瘤的內(nèi)在敏感性可能是比血腦屏障更重要的影響化療效果的原因。小細(xì)胞肺癌、生殖細(xì)胞瘤、絨毛膜癌等腦轉(zhuǎn)移瘤化療效果好，非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、腎癌、大腸癌、卵巢癌、子宮頸癌等效果相對較差。腦轉(zhuǎn)移瘤化療方案的選擇主要依據(jù)原發(fā)腫瘤的病理類型和藥物要易于進入顱內(nèi)。通常能溶于脂類、在正常pH值時不解離、分子量小的藥物易通過血腦屏障，例如亞硝基脲類藥物(ACNU、BCNU、CCNU、MeCCNU)、丙卡巴肼、替尼泊苷等具有較好的血腦屏障通透性，替莫唑胺、阿糖胞苷、拓?fù)涮婵怠⒁劳胁窜?、順鉑或卡鉑、博來霉素、甲氨蝶呤等也有中等程度的血腦屏障通透性，大分子或親水性藥物不容易通過血腦屏障，例如長春新堿、阿霉素、吉西他濱等[6]。

分子靶向藥物治療是針對腫瘤細(xì)胞上特定受體、關(guān)鍵基因和調(diào)控分子的一種新型療法，與傳統(tǒng)細(xì)胞毒化療藥物不同的是，其毒性小，只針對腫瘤細(xì)胞起到抑制和拮抗作用，對機體正常組織器官影響較小。近年來的研究顯示，一些小分子的靶向藥物，如拉帕替尼、第三代EGFR酪氨酸激酶抑制劑等具有較好的血腦屏障通透性。肺癌、惡性黑素素瘤、乳腺癌是位于前3位的容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的原發(fā)腫瘤。以下分別對這幾種常見腫瘤腦轉(zhuǎn)移的化療(包括分子靶向藥物治療)作簡要介紹。

2 肺癌腦轉(zhuǎn)移的化療

肺癌分為小細(xì)胞肺癌(SCLC)和非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，兩者生物學(xué)行為不同。存活2年以上的SCLC患者80%會發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。SCLC屬于化療敏感腫瘤，顱內(nèi)外病灶對全身化療的反應(yīng)率基本一致，特別是廣泛期患者多伴顱外轉(zhuǎn)移灶，因此，SCLC腦轉(zhuǎn)移可以首選化療。藥物包括依托泊苷、順鉑/卡鉑、拓?fù)涮婵?、替莫唑胺等。依托泊苷?lián)合順鉑是SCLC初次治療的一線化療方案，在局限期患者的總有效率是75%～90%，完全緩解率是50%，在廣泛期患者的總有效率約75%，完全緩解率通常是25%[7]。2002年Korfel等[8]的一項臨床Ⅱ期研究中，對既往已經(jīng)化療后進展的SCLC腦轉(zhuǎn)移患者采用拓?fù)涮婵祷煛?0例患者入組，中位年齡62歲，8例既往接受過WBRT，24例伴隨顱外病灶轉(zhuǎn)移。結(jié)果：完全緩解3例，部分緩解7例，客觀有效率33%。

40%的進展期NSCLC會發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，化療用于NSCLC腦轉(zhuǎn)移綜合治療的一部分和腫瘤復(fù)發(fā)后的姑息治療，以鉑類藥為主的化療方案應(yīng)用最廣。NSCLC的細(xì)胞毒性化療藥物反應(yīng)率在28%～45%。全身化療藥物包括鉑類聯(lián)合培美曲塞、紫杉醇、長春瑞濱、吉西他濱等。多項研究顯示，鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的療效有限，顱內(nèi)客觀緩解率23%～45%，單純化療的總生存時間僅4～8個月[9]。因大部分化療藥物難以通過血腦屏障，導(dǎo)致其在腦轉(zhuǎn)移中的治療效果有限。

但不同分子亞型的NSCLC腦轉(zhuǎn)移對靶向藥物的反應(yīng)率似乎高于細(xì)胞毒藥物化療后觀察到的反應(yīng)率[9]。NSCLC常見的基因改變是EGFR基因突變和ALK 基因的重排，分子靶向藥物包括EGFR酪氨酸激酶抑制劑(如吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼)、ALK抑制劑[克唑替尼、色瑞替尼(Ceritinib)、阿來替尼(Alectinib)]等。20%的EGFR突變型NSCLC會發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，35%的ALK基因突變型NSCLC會發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。Ceresoli等[10]對41例NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者采用吉非替尼治療直至腫瘤進展或毒性不可耐受，37例既往曾經(jīng)化療，18例既往曾經(jīng)WBRT,結(jié)果：部分緩解4例，穩(wěn)定7例,疾病控制率27%，中位疾病控制時間13.5個月。2011年P(guān)orta等[11]回顧性分析厄洛替尼在NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中的療效，69例患者中，17例EGFR突變患者的客觀有效率為82.4%。中位腫瘤進展時間為11.7個月。奧希替尼(osimertinib)是第三代EGFR突變抑制劑，用于治療EGFR T790M突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC。臨床前證據(jù)顯示奧希替尼在小鼠腦組織中的濃度比血漿中高5～25倍，相比一代EGFR酪氨酸激酶抑制劑有更好的穿透血腦屏障的能力。在小鼠移植EGFR敏感突變肺癌腦轉(zhuǎn)移模型中顯示出強大的腫瘤抑制作用[12]。Ⅲ期AURA3研究顯示[13]，奧希替尼組的中位中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)無進展生存期(PFS)顯著長于化療(11.7vs5.6個月，P=0.004)。CNS總緩解率為70%，而化療組為31%。

第一代ALK抑制劑克唑替尼，應(yīng)用于ALK重排的NSCLC患者的PFS是10.2～11.1個月，約40%患者發(fā)生耐藥時以CNS進展為主，表明克唑替尼對顱內(nèi)病灶控制欠佳，并促使了具有較好血腦屏障通透性的第二代ALK抑制劑色瑞替尼、第三代ALK抑制劑阿來替尼的發(fā)展。ASCEND-2臨床Ⅱ期研究中，6例腦受累患者中有5例中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病控制率為80.0%[14]。另一項Ⅱ期研究(ASCEND-3)在13例基線可測量腦受累的患者中，顱內(nèi)緩解率為61.5%[15]。阿來替尼的藥代動力學(xué)的臨床前研究顯示其具有極好的CNS滲透性。據(jù)報道，CNS中阿來替尼的濃度為血清中測得濃度的63%～94%。ALUR試驗入組了107例既往接受鉑類化療和克唑替尼治療后進展的ALK陽性NSCLC患者，在CNS轉(zhuǎn)移患者中，觀察到CNS疾病控制率的顯著差異(阿來替尼組為80.6%，化療組為28.6%)，神經(jīng)認(rèn)知測試也有所改善[16-17]。

3 乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的化療

30%～40%的進展期HER2陽性乳腺癌會發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，46%的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌會發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，其他危險因素包括：已經(jīng)出現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移，年齡較輕，非洲裔美國人。細(xì)胞毒性藥物對乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的反應(yīng)率在38%～55%。Franciosi等[18]報道，107例未經(jīng)腦部放療且不適合手術(shù)或SRS的腦轉(zhuǎn)移瘤患者接受依托泊苷聯(lián)合順鉑方案作為一線化療，結(jié)果：56例乳腺癌腦轉(zhuǎn)移瘤患者中7例完全緩解，14例部分緩解，總客觀有效率38%。大劑量氨甲喋呤可以穿透血腦屏障，Lassman等[19]的一項研究中，采用大劑量氨甲喋呤治療32例腦實質(zhì)或腦膜轉(zhuǎn)移瘤患者。中位年齡 52 歲 (33～76歲)，其中乳腺癌29例，原發(fā)灶不明1例，頭頸鱗癌1例，NSCLC 1例。32例患者的客觀有效率是28%，疾病控制率是56%，中位總生存期(OS)是19.9周。Memorial Sloan-Kettering 癌癥中心在1994—2006年期間有7例乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的患者接受卡培他濱化療?；颊邚脑\斷乳腺癌到出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的中位時間是48個月(18～165個月)，其中4例僅有腦轉(zhuǎn)移，2例同時有腦脊髓膜轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移，1例僅有腦脊髓膜轉(zhuǎn)移。7例中有5例在卡培他濱化療前曾行其他治療失敗。結(jié)果：3例完全緩解，3例穩(wěn)定，中位OS和PFS分別是 13個月和8個月[20]。一項臨床Ⅰ期研究中采用替莫唑胺聯(lián)合卡培他濱治療乳腺癌多發(fā)腦轉(zhuǎn)移，24例患者入組，其中新診斷患者14例，復(fù)發(fā)患者10例，23例既往化療過。結(jié)果：3例完全緩解，1例部分緩解，客觀有效率是18%，中位有效持續(xù)時間是2個月，腦轉(zhuǎn)移灶的中位進展時間是3個月，有效或穩(wěn)定的患者的神經(jīng)認(rèn)知功能得到改善或穩(wěn)定[21]。一項拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療HER2陽性的乳腺癌腦轉(zhuǎn)移瘤的臨床研究中,CNS病灶客觀有效率為 65.9%，平均OS為17個月[22]。一項隨機Ⅱ期臨床研究中[23]，既往經(jīng)曲妥珠單抗和顱腦放療失敗后的HER2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者隨機接受拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱或拓?fù)涮婵祷?。研究原計劃入組110例，但由于拉帕替尼聯(lián)合拓?fù)涮婵祷熃M缺乏療效且毒性大，22例(拉帕替尼+卡培他濱組13例，拉帕替尼+拓?fù)涮婵到M9例)入組后研究停止。拉帕替尼+卡培他濱組的客觀有效率38%，拉帕替尼+拓?fù)涮婵到M無效。Metro等[24]回顧性分析81例經(jīng)曲妥珠單抗治療失敗后接受拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療的乳腺癌患者的臨床資料，其中30例伴腦轉(zhuǎn)移，患者中位年齡45歲(24～75歲)，26例(86.7%)曾接受過腦部放療。結(jié)果：在22例可評價患者中，7例部分緩解,6例穩(wěn)定, 中位PFS為5.6個月。

4 惡性黑素瘤腦轉(zhuǎn)移的化療

超過50%的進展期惡性黑色素瘤會出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，惡性黑色素瘤屬于化療不敏感腫瘤。Agarwala等[25]的一項臨床Ⅱ期研究中，151例黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移患者接受替莫唑胺常規(guī)5 d方案化療持續(xù)1年，或至腫瘤進展或毒性不可耐受。所有入組患者既往均未經(jīng)腦部放療，117例患者既往未經(jīng)化療，34例既往曾經(jīng)化療。117例患者中，25%的患者有4個以上的腦轉(zhuǎn)移灶，化療后完全緩解1例，部分緩解7例，穩(wěn)定34例，客觀有效率為7%，中位OS為3.5個月。34例患者中, 21%的患者有4個以上的腦轉(zhuǎn)移灶，化療后部分緩解1例，穩(wěn)定6例，中位生存時間為2.2 個月。另一項臨床Ⅱ期研究中[26],157例腦轉(zhuǎn)移患者(包括：53例黑色素瘤,51例乳腺癌,53例NSCLC)接受替莫唑胺每周交替方案化療直至腫瘤進展或毒性不可耐受。53例黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移患者中，21例既往接受過其他方案化療，14例既往接受過WBRT，結(jié)果：中位PFS是56 d,中位OS是100 d。

50%的黑色素瘤患者存在BRAF基因突變， BRAF基因突變的患者可能更容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。近年來免疫治療和分子靶向藥物在黑色素瘤領(lǐng)域的應(yīng)用使得轉(zhuǎn)移病灶的系統(tǒng)治療更有效，免疫治療藥物(易普利單抗)和BRAF抑制劑(達拉非尼和維羅非尼)已經(jīng)證實對黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移有效。一項Ⅱ期臨床研究中[27]，BRAF V600E或者V600K突變的黑色素瘤伴無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者入組?；颊叻譃閮山M: A組患者既往未接受過任何治療，B組為既往經(jīng)手術(shù)、SRS和WBRT后復(fù)發(fā)患者。均給予BRAF抑制劑達拉非尼治療。結(jié)果：顱內(nèi)病灶有效率在A組和B組分別為39%和31%，總體生存時間A組和B組分別為為33周 和31周。一項易普利單抗治療黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移的Ⅱ期臨床研究中[28]，入組患者至少有1個可見的腦轉(zhuǎn)移病灶(0.5～3 cm) 或2個轉(zhuǎn)移灶(>0.3 cm)。入組患者分為兩組： A組是未使用激素治療無癥狀患者，B組是接受激素治療的有癥狀患者。結(jié)果：A組和B組的腫瘤控制率分別是18% 和5%，中位OS分別是7.0 個月和3.7個月。

總之，腦轉(zhuǎn)移瘤總體預(yù)后還較差，目前還缺少有關(guān)腦轉(zhuǎn)移瘤化療的隨機大樣本對照研究，這也是今后腦轉(zhuǎn)移瘤化療的研究方向。分子靶向藥物治療是今后治療腦轉(zhuǎn)移瘤的一個熱點。腦轉(zhuǎn)移瘤中是否存在原發(fā)病灶中不存在的基因突變，而這些基因突變恰恰擁有分子靶向藥物呢，這也是今后精準(zhǔn)治療研究的重點。分子靶向治療和免疫治療正在腦轉(zhuǎn)移瘤的治療中發(fā)揮越來越重要的作用。