戴 璐

西安市第五醫(yī)院骨質(zhì)疏松科(西安710082)

強(qiáng)直性脊柱炎(Ankylosing spondylitis,AS)發(fā)生與遺傳、自身免疫及內(nèi)分泌功能紊亂等因素相關(guān)。目前，AS治療尚無特效藥物，依那西普、柳氮磺胺吡啶等臨床用藥對治療AS雖有一定作用，但單獨(dú)使用某一類藥物臨床應(yīng)用效果不夠理想[1-2]。腫瘤壞死因子-α(TNF-α)是與炎癥級聯(lián)反應(yīng)具有密切關(guān)系的炎性因子，在AS發(fā)病中扮演重要角色。重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白(益賽普)屬于TNF-α拮抗類藥物。近年多項(xiàng)報(bào)道顯示，其在治療AS方面亦具有一定效果[3]。30歲左右青壯年為AS高發(fā)人群，該群體患者精力旺盛，機(jī)體免疫抵抗力及疾病耐受力均相對較強(qiáng)；而老年AS患者基礎(chǔ)疾病較多，對治療前景相對較悲觀，這些也是影響患者臨床用藥效果的重要因素[4-5]。因此本研究就益賽普聯(lián)合柳氮磺胺吡啶對不同年齡段AS患者臨床效果及生活質(zhì)量的影響進(jìn)行分析?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

資料與方法

1 一般資料 采用分層隨機(jī)抽簽方式從2015年12月至2018年2月西安市第五醫(yī)院骨質(zhì)疏松科收治的AS患者中抽選年齡25～40歲(壯年組)和60～75歲(老年組)患者各50例作為研究對象。壯年組男32例、女18例，病程1～9年，平均(4.11±1.26)年；老年組男35例、女15例，病程1～8年，平均(4.05±1.31)歲。入組患者均符合《強(qiáng)直性脊柱炎(第2版)》中AS診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]和治療適應(yīng)證。排除標(biāo)準(zhǔn)：免疫功能低下；存在全身或局部感染者；入組前2個(gè)月內(nèi)使用過免疫抑制劑治療者；哺乳期或孕期；中途退出研究者；存在藥物過敏史；敗血癥或具有敗血癥風(fēng)險(xiǎn)者；腎功能不全者。兩組性別、平均病程間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2 治療方法 兩組均口服柳氮磺胺吡啶，1.0 g/次，2次/d；同時(shí)皮下注射益賽普，25 mg益賽普加入1 ml的氯化鈉注射液(0.9%)中，于三角肌下緣進(jìn)行皮下注射，初始劑量為2次/周，持續(xù)用藥，待病情得到緩解(BASDAI<2，男ESR<15 mm/h，女<20 mm/h；CRP<0.8 mg/dl；PLT<300×109/L)時(shí)逐漸減量，9～24周劑量減至25 mg/周。若遇到益賽普減量后病情反復(fù)，或ESR、PLT、CRP等炎癥因子反彈而異常表達(dá)，則劑量回調(diào)，并于下次復(fù)查時(shí)確定下一步益賽普使用劑量。

3 觀察指標(biāo) 記錄兩組益賽普劑量開始減半時(shí)間，減半后病情反復(fù)者例數(shù)；記錄兩組治療1、2、4、6個(gè)月達(dá)到國際強(qiáng)制性脊柱炎評價(jià)工作組(ASAS20)改善的患者人數(shù)；治療前治療后測定兩組關(guān)節(jié)活動度，評估指標(biāo)包括Schober試驗(yàn)、擴(kuò)胸度、頸部旋度及腰部側(cè)彎距離；治療前后分別采用SF-36評估兩組生活質(zhì)量，計(jì)算兩組治療前后生活質(zhì)量改善差異；觀察兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 研究所得數(shù)據(jù)經(jīng)SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包處理。其中組內(nèi)、組間計(jì)量資料均行t檢驗(yàn)；而組間及組內(nèi)計(jì)數(shù)資料均行卡方檢驗(yàn)。均以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 兩組益賽普劑量減半后時(shí)間及病情反彈者比例對比 與老年組相比，壯年組益賽普劑量減半時(shí)間明顯縮短，益賽普劑量減半后病情反彈人數(shù)減少，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組益賽普劑量減半后時(shí)間及病情反彈者比例對比

注：與壯年組比，*P<0.05

2 兩組治療不同時(shí)期達(dá)到ASAS20改善者人數(shù)對比 治療第1個(gè)月，兩組患者中達(dá)到ASAS20改善的人數(shù)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療第2個(gè)月，兩組達(dá)到ASAS20改善人數(shù)均明顯增加，且壯年組人數(shù)明顯多于老年組，兩組自身治療第1和第2個(gè)月間及治療第2個(gè)月兩組間差異均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療第4個(gè)月和第6個(gè)月兩組達(dá)到ASAS20改善均略有減少，但壯年組減少人數(shù)較少，與2第個(gè)月比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；但老年組治療第6個(gè)月達(dá)到ASAS20改善人數(shù)明顯少于該組治療第2個(gè)月，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

3 兩組關(guān)節(jié)活動度改善情況比較 治療前，兩組Schober試驗(yàn)、擴(kuò)胸度、頸部旋度及腰部側(cè)彎距離間差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，壯年組各指標(biāo)值均明顯大于老年組。治療后，壯年組和老年組Schober試驗(yàn)距離、擴(kuò)胸度、頸部旋度及腰部側(cè)彎距離均明顯增大，且壯年組4項(xiàng)關(guān)節(jié)活動度評價(jià)指標(biāo)均明顯大于老年組，差異均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表2 兩組治療不同時(shí)期達(dá)到ASAS20改善的患者人數(shù)對比(例)

注：與壯年組比，*P<0.05；與治療第1個(gè)月比，#P<0.05；與第2個(gè)月比，▲P<0.05

表3 兩組治療前后關(guān)節(jié)活動度改善情況比較

注：治療前兩組比，*P<0.05；與治療前比，#P<0.05；兩組治療前后差值比，▲P<0.05

4 兩組生活質(zhì)量改善情況比較 治療前，兩組在生理職能、生理機(jī)能、軀體疼痛、生活活力、社會功能、情感職能方面評分間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；但壯年組總體健康評分明顯高于對照組，差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后，壯年組和老年組患者各維度生活質(zhì)量評分較治療前均明顯提高，且壯年組患者生理職能、生理機(jī)能、軀體疼痛、生活活力、社會功能、情感職能及總體健康治療前后評分差值均明顯高于老年組，兩組治療前后及治療后評分差值均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組生活質(zhì)量改善情況比較(分)

注：治療前兩組比，*P<0.05；與治療前比，#P<0.05；兩組治療前后差值比，▲P<0.05

5 兩組安全性比較 兩組患者治療期間均為出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)事情。壯年組2例皮膚瘙癢、2例上呼吸道感染、1例發(fā)熱；老年組局部皮膚紅腫瘙癢5例、上呼吸道感染4例、發(fā)熱3例、皮疹1例；兩組患者所出現(xiàn)不良反應(yīng)均為一過性表現(xiàn)，未使用藥物可自行痊愈。壯年組總不良反應(yīng)發(fā)生率為10.00%(5/50)；老年組為26.00%(13/50)，兩組一過性不良反應(yīng)發(fā)生率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

討 論

強(qiáng)直性脊柱炎(AS)屬于慢性進(jìn)展性疾病，好發(fā)于青壯年，40歲后疾病發(fā)展相對變緩。AS患者病情具有反復(fù)性，且累及多器官，嚴(yán)重影響患者生理健康，而患者部分生理功能缺失及社會功能受限均會導(dǎo)致患者心理功能及社會角色改變，進(jìn)而使得患者生活質(zhì)量嚴(yán)重下降。老年患者則因年齡大、病程長、自身基礎(chǔ)疾病復(fù)雜、免疫力低下等，導(dǎo)致脊柱活動受限更明顯，抬頭、前屈伸背等活動受限明顯，患者不能工作，生活質(zhì)量顯著下降。有研究顯示，不論老年還是青年AS患者均存在一定程度血清學(xué)異常，為不易控制、反復(fù)加重型疾病[7-8]。本研究發(fā)現(xiàn)，與壯年AS患者相比，老年組Schober試驗(yàn)距離、擴(kuò)胸度、頸部旋度及腰部側(cè)彎距離均明顯縮小，總體健康評分明顯下降，提示老年AS患者關(guān)節(jié)功能、關(guān)節(jié)活動度及生活質(zhì)量均相對較差，該結(jié)果與張莉等[9]報(bào)道結(jié)果相一致。

目前臨床針對AS治療，臨床具有多種方案，但尚無統(tǒng)一定論，而對于柳氮磺胺吡啶聯(lián)合益賽普治療AS的報(bào)道亦較少，關(guān)于同一方案治療不同年齡段，即不同病程AS療效的對比研究亦鮮有報(bào)道。柳氮磺胺吡啶可在腸道內(nèi)降解為5-氨基水楊酸，從而發(fā)揮抗炎和免疫抑制之功效，從而緩解各類炎癥引發(fā)的臨床癥狀，但實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)用藥療效欠佳[10]。TNF-α主要由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥因子，體外研究發(fā)現(xiàn)，其可刺激軟骨及滑膜成纖維細(xì)胞合成膠原酶及前列腺素E等[11]；加速骨質(zhì)破壞、骨吸收及成纖維細(xì)胞增生，抑制骨膠原合成，引發(fā)局部炎癥[12]。且有研究顯示，TNF-α是引發(fā)AS的重要致病因素之一，其在AS患者機(jī)體滑膜、血清及骸骼關(guān)節(jié)部位表達(dá)水平均明顯高于健康對照組[13]。益賽普為目前臨床使用最廣泛的TNF-α拮抗劑，為重組的可溶性TNF受體二聚體融合蛋白，競爭性與血漿及細(xì)胞表面的TNF-α具有較高親和力，進(jìn)而達(dá)到治療AS的醫(yī)學(xué)效果。本研究結(jié)果顯示，治療期間，與老年組相比，壯年組益賽普劑量減半時(shí)間明顯縮短，益賽普劑量減半后病情反彈人數(shù)減少，提示，壯年AS采用益賽普聯(lián)合柳氮磺胺吡啶進(jìn)行治療時(shí)起效早，患者病情反復(fù)可能性下降。分析原因：壯年AS患者身體狀況相對較好，免疫力高，所以對藥物較敏感，因而起效較快。 治療第1個(gè)月，兩組患者中達(dá)到ASAS20改善的人數(shù)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療第2個(gè)月，兩組達(dá)到ASAS20改善人數(shù)均明顯增加，表明，該治療方案在治療壯年及老年AS疾病方面均可發(fā)揮良好功效；而壯年組人數(shù)明顯多于老年組，則提示，該方案治療壯年患者AS方面效果更好；治療第4個(gè)月和第6個(gè)月兩組達(dá)到ASAS20改善均略有減少，但壯年組減少人數(shù)較少，與第2個(gè)月比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而老年組治療第6個(gè)月達(dá)到ASAS20改善人數(shù)明顯少于該組治療第2個(gè)月(P<0.05)。表明，影響AS臨床診治效果的因素較多，持續(xù)治療一定時(shí)期后將益賽普劑量減半會導(dǎo)致患者病情反復(fù)，而相對而言，壯年組病情反復(fù)可能性小，而老年組患者身體機(jī)能較差，益賽普減半則會引發(fā)嚴(yán)重的臨床癥狀反復(fù)。治療前，壯年組Schober試驗(yàn)、擴(kuò)胸度、頸部旋度及腰部側(cè)彎距離明顯大于老年組。提示，相對壯年AS患者，老年患者關(guān)節(jié)活動度受限情況更為嚴(yán)重。治療后，壯年組和老年組Schober試驗(yàn)距離、擴(kuò)胸度、頸部旋度及腰部側(cè)彎距離均明顯增大，且壯年組4項(xiàng)關(guān)節(jié)活動度評價(jià)指標(biāo)及7個(gè)維度生活質(zhì)量評分均明顯大于老年組；提示，該治療方案在改善老年和壯年AS患者關(guān)節(jié)功能及生活質(zhì)量方面均可發(fā)揮較好功效，但相對而言，壯年組患者關(guān)節(jié)功能及生活質(zhì)量改善恢復(fù)更明顯。

綜上所述，益賽普及柳氮磺胺吡啶可顯著改善AS患者關(guān)節(jié)功能，提高患者生活質(zhì)量。但老年患者因關(guān)節(jié)功能受限程度嚴(yán)重，自身免疫力低下，長期藥物使用等，導(dǎo)致其在選擇益賽普及柳氮磺胺吡啶進(jìn)行AS治療中，效果相對于壯年患者略差。提示，做好AS早期預(yù)防，或在AS患病早期即開展積極治療是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。