張家豪，孫超峰

西安交通大學第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科(西安710061)

冠心病(Coronary heart disease,CHD)合并慢阻肺(Chronic obstructive pulmonary disease,COPD)心力衰竭是臨床上常見的一種復雜疾病。盡管近年來醫(yī)療水平不斷提高，但慢性心力衰竭在70歲以上人群中的發(fā)病率仍然超過10%[1]，并且預(yù)后不佳。冠心病合并心衰患者由于心率增加，導致心肌耗氧量增加的同時冠脈血流量也會相應(yīng)減小[2]；慢阻肺患者因CO2潴留，導致心率增加，血壓升高，最終至肺動脈高壓，心功能不全，兩者均會對心功能造成不可逆?zhèn)3]，應(yīng)用標準抗心力衰竭治療后仍有部分患者的心率不能達標。鹽酸伊伐布雷定(Ivabradine HCl)是一種抑制竇房結(jié)通道的藥物，它能通過調(diào)節(jié)竇性心律，減慢心率，延長心室舒張期，進而使每搏量增加，抵消了心率減慢對心輸出量的可能影響，并進一步改善冠脈的灌注，同時提高左室射血分數(shù)、逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)，因而成為慢性心、肺衰竭疾病的治療藥物[4]。本研究通過觀察伊伐布雷定對冠心病合并COPD心力衰竭患者肺功能及心功能的影響，探討伊伐布雷定對于冠心病合并COPD心力衰竭患者的臨床療效及安全性。

資料與方法

1 一般資料 2016年1月至2016年12月間內(nèi)科診斷冠心病合并COPD且病情穩(wěn)定(近1個月NYHA心功能分級無變化)患者60例，入選標準：慢性心衰患者，竇性心律合并左心室射血分數(shù)(LVEF)下降，年齡≥60歲且滿足以下條件之一者：①使用ACEI/ARB、β-R阻滯劑、利尿劑等，已達到推薦劑量，心率仍然70次/min，并持續(xù)存在癥狀(NYHA II～III級)；②不能耐受β-R阻滯劑，心率70次/min，并持續(xù)存在癥狀。排除標準：出現(xiàn)急性失代償發(fā)作(急性冠狀動脈綜合征和急性心力衰竭)者；血流動力學不穩(wěn)定的瓣膜性心臟病者；不能完成研究方案者。所有患者(心功能為II～III級)隨機分為兩組：對照組30例，男16例，女14例，平均年齡64.8歲；治療組30例，男、女各 15例，平均年齡63.5歲；所有入選患者均具有多種危險因素或并發(fā)多種合并癥，包括高血壓、2型糖尿病、高脂血癥、肝、腎功能不全、貧血、腦梗死、既往已行1次或多次經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)，或已行冠狀動脈旁路移植術(shù)(CABG)。

2 治療方法 所有患者均給予吸氧、減輕心臟負荷、強心等治療，必要時給予抗感染、祛痰等治療。其中治療組同時聯(lián)合應(yīng)用伊伐布雷定口服治療。具體用法：患者在服用伊伐布雷定前行24 h動態(tài)心電圖檢查并監(jiān)測心率，初始劑量為5 mg/次,2次/d，早、晚進餐時服用。用藥2周后，如果患者心率仍高于70次/min，增至7.5 mg/次 ，2次/d。如果治療期間，患者靜息狀態(tài)下心率低于50次/min，則需減量為2.5 mg/次，2次/d。如果心率持續(xù)低于50次/min，或心動過緩癥狀持續(xù)存在，則應(yīng)停止服用伊伐布雷定。治療8周后復查 24 h 動態(tài)心電圖。

3 觀察指標 監(jiān)測所有患者治療前及治療8周后的心率，血氣分析，肺功能和心臟功能；采集患者住院次日清晨空腹肘靜脈血 3 ml 于抗凝管中，以高速離心機將血漿分離(離心速度3000 r/min)，-20℃ 溫度保存，以化學發(fā)光酶免疫法檢測血清NTproBNP，檢測嚴格按照試劑盒要求進行；記錄治療8周后患者6 min步行距離(6MWD)。

結(jié) 果

1 兩組患者治療前后血氣分析及肺功能 (FEV1、FEV1%﹚變化的比較 與對照組患者治療前相比，對照組患者治療后PaO2、PaCO2、SaO2較治療前差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。與治療組患者治療前相比，治療組患者治療后PaO2、PaCO2、SaO2差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)；與對照組患者治療后相比，治療組患者治療后FEV1、FEV1%差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后PaO2、PaCO2及FEV1、FEV1 %的變化

注:與本組治療前比較，#P<0.05;與對照組同期比較，△P<0.05

2 兩組患者治療前后心率、心臟超聲、NT-proBNP指標的變化比較 與對照組患者治療前相比，對照組患者治療后NT-proBNP較治療前差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)， 對照組患者治療后心率、E峰、A峰、IVEF較治療前差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療組患者治療前后相比，治療后患者心率、NT-proBNP、A峰均顯著降低(均P<0.05)；E峰增加42%、E/A 增加45%，IVEF增加15%(均P<0.05)。與對照組患者治療后相比，治療組患者治療后心率、NT-proBNP均顯著降低 (均P<0.05)。見表2。

表2 治療前后心功能超聲指標變化

注:與本組治療前相比#P<0.05,##P<0.01；與對照組同期比較,△P<0.05

3 6 min步行試驗結(jié)果比較 治療結(jié)束8周后測定兩組患者的6MWD，結(jié)果顯示伊伐布雷定治療組顯著長于對照治療組 (P<0.05),見表3。

表3 6 min 步行結(jié)果比較

4 安全性評價 所有患者中出現(xiàn)心悸1例，竇性心動過緩1例，胃腸道反應(yīng)3例，均不需要停藥處理。監(jiān)測患者生命體征及生化指標，未見發(fā)生低血壓和肝、腎功能惡化。

討 論

冠心病合并COPD心力衰竭患者多存在心率快、高齡、肺功能差等情況。大量研究表明除了傳統(tǒng)的危險因素外，靜息狀態(tài)下心率的增加也是心衰發(fā)病的獨立危險因素[5]。靜息心率增快可損傷血管內(nèi)皮細胞的剪切力及沖擊力，促進粥樣斑塊形成，導致心肌缺血甚至心肌梗塞；還可導致心肌耗氧量增加，促發(fā)心衰。目前β-受體阻滯劑已成為心衰和低LVEF患者的一線治療藥物，但實際應(yīng)用中往往受到不良反應(yīng)和禁忌癥的限制。

伊伐布雷定是第一個竇房結(jié)If電流選擇特異性抑制劑，以劑量依賴性方式抑制If，控制連續(xù)動作電位時間間隔，降低竇房結(jié)節(jié)律，減慢心率。兼具解剖選擇性與功能性使其特異性地減慢心率而不影響傳動系統(tǒng)及其他臟器功能。該藥已經(jīng)獲得27個歐盟國家的批準，在減慢心率中具有顯著臨床療效[6]。Majewski等[7]研究了伊伐布雷定在合并哮喘及慢阻肺患者中的有效性及安全性，結(jié)果顯示，伊伐布雷定組比安慰劑組能更顯著地降低心率，進而降低心血管的死亡率，并且無明顯不良反應(yīng)的發(fā)生。然而目前國內(nèi)伊伐布雷定在冠心病合并COPD心衰患者病例中相關(guān)臨床療效研究相對較少。

NT-proBNP 是BNP激素原分裂后無活性的N-末端片段，比BNP半衰期更長、更穩(wěn)定、更能反應(yīng)心功能受損情況，在心衰的診斷中具有臨床意義。心力衰竭的現(xiàn)代治療強調(diào)在改善血流動力學的基礎(chǔ)上，進一步阻斷交感神經(jīng)興奮性及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的活性,逆轉(zhuǎn)或延緩心室重構(gòu)，緩解患者癥狀，提高運動耐量并改善生活質(zhì)量。臨床研究顯示在標準抗心衰治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用伊伐布雷定能夠更好地降低心率和NT-proBNP 值。此外有研究表明NT-proBNP 值減少與心率變化顯著相關(guān)[8]，在臨床上針對患有心率增快，高值 NT-proBNP 和預(yù)后較差的患者，長期治療有利于改善慢性心竭患者的心功能,提高LVEF ,降低猝死率。在新近研究中表明伊伐布雷定能使NT-proBNP 值下降的機制也是因其能降低心率的結(jié)果[9]。

本研究結(jié)果顯示，治療組患者治療后血氣分析指標明顯改善，同時左室射血分數(shù)明顯提高，對照組患者治療后的 EF較治療前有改善，但治療組治療后的改善幅度更大，左心室的收縮功能增強，提示伊伐布雷定對冠心病合并COPD心力衰竭患者的心、肺功能均有較為顯著的改善作用。

治療組應(yīng)用伊伐布雷定后，患者的心功能改善，并且隨著心率的降低， NT-proBNP 水平也相應(yīng)下降，兩者具有良好相關(guān)性，同樣證實了 NT-proBNP 可作為評價伊伐布雷定治療慢性心力衰竭患者療效的較好的生物指標之一。

6 min步行試驗因其安全簡便、可行性高,對臨床診斷心力衰竭的應(yīng)用價值高[10]。Ates等[11]研究證實了伊伐布雷定通過降低心率，可提高COPD患者 6 min 步行試驗的運動耐力。本臨床實驗于治療結(jié)束8周后采用6 min步行試驗觀察患者長期臨床療效，伊伐布雷定組的6MWD顯著高于對照組治療后的6MWD (P<0.05)。

本臨床試驗結(jié)果顯示在常規(guī)抗心衰藥物治療的基礎(chǔ)上,聯(lián)合應(yīng)用伊伐布雷定治療冠心病合并COPD慢性心力衰竭患者，可明顯緩解患者臨床癥狀及心肺功能評價指標,并且效果明顯優(yōu)于對照組，并且治療期間患者耐受性良好，值得臨床推廣應(yīng)用，為臨床上使用伊伐布雷定治療冠心病合并COPD慢性心力衰竭提供了一定的理論依據(jù)，具有一定的臨床意義。