宋 嶺 曹 波 安博文 武玉慧 徐 征

多發(fā)性骨髓瘤是起源于生發(fā)中心后終末分化B淋巴細(xì)胞的惡性克隆性漿細(xì)胞疾病，M-蛋白的出現(xiàn)和特征性骨病變是該病的主要特點(diǎn)[1-2]，其發(fā)病率占惡性腫瘤的1%，占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的12%。硼替佐米是一種可逆的蛋白酶體抑制劑，可通過多個(gè)不同的通路發(fā)揮抗腫瘤的作用。NF-kB通路是其中最重要的一條通路，在腫瘤細(xì)胞的凋亡、代謝、增殖和腫瘤細(xì)胞侵襲等NF-kB轉(zhuǎn)錄因子家族都起到了關(guān)鍵的作用，在多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)NF-kB持續(xù)活化，NF-kB不能發(fā)揮作用是由硼替佐米通過組織IkB的降解而造成的[3]。硼替佐米與某些化療藥物一起使用時(shí)可以增強(qiáng)該化療藥物的抗腫瘤效果，但是并不能完全克服腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的抵抗，需要與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合才能發(fā)揮更明顯的抗腫瘤作用。本研究對(duì)比分析不同劑量硼替佐米化療方案對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者臨床療效的差異性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2015年4月至2017年4月在本院接受治療的多發(fā)性骨髓瘤患者41例，其中男性24名，女性17名，年齡為(58.5±1.4)歲;經(jīng)檢查后發(fā)現(xiàn)其中腎功能損害的患者有8例，非分泌型患者有1例，輕鏈k型有4例，輕鏈l型有6例。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①血鈣升高(血鈣數(shù)值>11.5 mg/dl或2.65 mmol/l)；②腎功能不全；③貧血；④骨病；⑤功能性影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)一處的局灶性病變，包括PRT-CT和全身MRI。排除標(biāo)準(zhǔn)：①骨髓惡性漿細(xì)胞<60%；②異常血清游離輕鏈比值正常。

1.3 治療方法

采用以硼替佐米為主的方案，包括1.0～1.3 mg/m2和1.6 mg/m22種劑量的硼替佐米為主的化療方案，均采用靜脈推注或皮下注射的方式，采用1.0～1.3 mg/m2劑量的每隔3天注射1次，21天為1個(gè)療程；采用1.6 mg/m2劑量的每隔7天注射1次，35天為1個(gè)療程[4]，采用含硼替佐米PAD化療方案(硼替佐米+阿霉素+地塞米松)。

1.4 療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

近期療效[5]：①部分緩解(partial remission,PR):血清M蛋白降低不小于50%以及24 h尿鏈降低不小于90%或小于200 mg/24 h；需要進(jìn)行2次評(píng)估。②非常好的部分緩解(VGPR)：免疫固定電泳檢測血及尿M蛋白陽性，但蛋白電泳陰性，或者血清M蛋白下降不小于90%，同時(shí)24 h尿M蛋白小于100 mg。需要進(jìn)行2次評(píng)估。③完全緩解(complete remission,CR)：血及尿免疫固定電泳陰性，無漿細(xì)胞性軟組織腫瘤，骨髓中漿細(xì)胞不大于5%。總有效率=(VGPR+CR)/總例數(shù)，完全緩解率=完全緩解例數(shù)/總例數(shù)。

1.5 不良反應(yīng)評(píng)估

對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)是根據(jù)常見的不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)CTCAEV4.02版而進(jìn)行的，每個(gè)化療周期都需要對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

進(jìn)行數(shù)據(jù)分析時(shí)采用SPSS 22.0軟件包，用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差來表示計(jì)量資料。同一時(shí)間不同組間的比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同劑量的硼替佐米臨床療效評(píng)估

在41例患者中30例患者采用1.0～1.3 mg/m2的劑量，11例采用1.6 mg/m2的劑量。1.0～1.3 mg/m2劑量組總的有效率及完全緩解率均高于1.6 mg/m2劑量組，對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 不同劑量硼替佐米的臨床療效評(píng)估

2.2 不良反應(yīng)

1.0～1.3 mg/m2劑量組臨床產(chǎn)生不良反應(yīng)均低于1.6 mg/m2劑量組，組間對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 不同劑量硼替佐米治療多發(fā)性骨髓瘤的不良反應(yīng)(例，%)

3 討論

多發(fā)性骨髓瘤的傳統(tǒng)一線治療方案在來那度胺、沙利度胺、硼替佐米等新藥被批準(zhǔn)臨床應(yīng)用以前一直以長春新堿和地塞米松和阿霉素等化療方案為主[6]。MM目前臨床仍隸屬難以治愈惡性血液系統(tǒng)疾病。傳統(tǒng)化療方法臨床有效低，僅為10%左右，既往研究表明患者中位生存期僅24個(gè)月。臨床應(yīng)用大劑量藥物化療后患者的自體造血干細(xì)胞移植，可有效延長患者總生存期。對(duì)于適用于干細(xì)胞移植的患者來說，不要使用含烷化劑等影響干細(xì)胞采集的方案[7-8]。多發(fā)性骨髓瘤的總有效率和無進(jìn)展生存期隨著近年來那度胺、硼替佐米、沙利度胺等新藥被批準(zhǔn)臨床應(yīng)用都有很大提高[9-11]。近年來，硼替佐米應(yīng)用于各種類型的多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、castleman綜合征、巨球蛋白血癥等疾病都取得了良好的療效[12]。但是對(duì)于初治即對(duì)硼替佐米耐藥的多發(fā)性骨髓瘤患者的治療，或硼替佐米治療后復(fù)發(fā)以及硼替佐米耐藥的難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的治療陷入困境。硼替佐米是臨床中應(yīng)用較多的可逆性蛋白酶體抑制劑，通過相關(guān)特異性機(jī)制阻斷泛素-蛋白酶體通路，臨床抑制某些蛋白酶活性，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡。

本次研究分析了41例于本院治療的多發(fā)性骨髓瘤患者，均接受以硼替佐米為主的治療方案。其中硼替佐米有效性及副作用可能因皮下注射和靜脈推注2種不同的給藥方式而產(chǎn)生影響，本研究表明1.0～1.3 mg/m2劑量組硼替佐米對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者的療效大于1.6 mg/m2劑量組。既往研究表明帕比司他和伏立諾他均可以增強(qiáng)硼替佐米的抗骨髓瘤活性，比硼替佐米聯(lián)合地塞米松取得更好的療效[13-14]。多發(fā)性骨髓瘤患者生物制劑單克隆抗體在腫瘤治療上前景非常好，與靶點(diǎn)結(jié)合，副作用少，臨床有效率高[15]。 國外最新研究顯示硼替佐米雖可引起周圍神經(jīng)病變及器官繼發(fā)感染等不良反應(yīng)，但在采取針對(duì)性的臨床預(yù)防措施后，即使老年患者亦耐受性較強(qiáng)，且臨床停藥后，硼替佐米引起周圍神經(jīng)病變是可逆，可恢復(fù)的。

綜上所述，1.0～1.3 mg/m2劑量硼替佐米對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者的療效優(yōu)于1.6 mg/m2劑量硼替佐米，患者耐受性良好，臨床療效較為顯著，可克服多種不良預(yù)后因素，值得臨床關(guān)注。