李夢(mèng)閣 趙亞林 劉曉利 黨志博 楊志云

原發(fā)性肝癌是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，據(jù)《全球癌癥報(bào)告》2015年最新數(shù)據(jù)顯示，2012年全球新發(fā)肝癌患者78.26萬(wàn)(居癌癥發(fā)病第6位)，死亡患者74.55萬(wàn)(居癌癥死亡第2位)。隨著影像學(xué)及外科技術(shù)的發(fā)展，肝癌的預(yù)后有了一定的改善，但是肝癌患者生存率的未得到明顯提高，肝癌發(fā)病隱匿、進(jìn)展迅速，70% ～ 80% 病例發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于中晚期，如合并門(mén)靜脈癌栓(portalvein tumor thrombus，PVTT)，若不進(jìn)行有效干預(yù)，預(yù)后極差。肝癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中易侵犯門(mén)靜脈形成PVTT，文獻(xiàn)報(bào)道PVTT發(fā)生率為44.0%～62.2%[1]，PVTT促進(jìn)了HCC肝內(nèi)播散，導(dǎo)致治療的失敗，如不治療其中位生存期僅為2.7～4.0個(gè)月[2-3]，死亡率遠(yuǎn)高于無(wú)癌栓患者。本文旨在通過(guò)分析比較HBV相關(guān)HPC伴門(mén)脈PVTT患者1年內(nèi)發(fā)生死亡組與未發(fā)生死亡組患者的臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)及癌栓部位得出微創(chuàng)治療的優(yōu)勢(shì)人群，指導(dǎo)臨床。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院2012年1月至2014年12月初次確診為HBV相關(guān)HPC伴PVTT患者366例，其中符合納排標(biāo)準(zhǔn)的191例。

1.2 納排標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～85周歲；②符合HBV相關(guān)HPC伴PVTT診斷標(biāo)準(zhǔn)；其中乙肝診斷標(biāo)準(zhǔn)為2010年乙肝防治指南標(biāo)準(zhǔn)，原發(fā)性肝癌診斷符合2011年《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范診》斷標(biāo)準(zhǔn)。癌栓根據(jù)影像學(xué)診斷。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有其他噬肝病毒A、C、D、E和非噬肝病毒感染者；②合并心、肺、腎、腦等重要臟器嚴(yán)重疾病并伴功能不全患者；③合并有嚴(yán)重精神疾病的患者；④繼發(fā)性肝癌患者；⑤臨床資料不全的患者。

1.3 研究?jī)?nèi)容

采集所有HBV相關(guān)HPC伴PVTT患者的相關(guān)臨床資料，包括年齡、性別、吸煙史、飲酒史、家族史、既往史；實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：血常規(guī)：WBC、RBC、 NE 、LY、 NLR 、PLT；肝腎功能：ALT、AST、GGT、ALP、TBIL、DBIL、ALB、A/G、Cr；凝血功能：PT、PTA 、APTT、INR；病毒學(xué)指標(biāo)：HBsAg、HBeAg、HBV-DNA;腫瘤學(xué)指標(biāo)：AFP；免疫學(xué)指標(biāo)：T細(xì)胞亞群；影像學(xué)資料。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

應(yīng)用SPSS 20.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，P<0.05被認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。符合正態(tài)分布的定量資料采用(Mean±SD)表示，兩組均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的采用(M,QR)表示，兩組之間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。

采用COX regression分析，將單因素P<0.2的多因素納入多因素回歸模型，得出獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2 結(jié)果

回顧性收集2012年1月至2014年12月在地壇醫(yī)院初次確診為HBV相關(guān)原發(fā)性肝癌伴門(mén)脈癌栓患者366例，排除合并有丙型、戊型肝炎等其他類型肝炎者50例，臨床資料不完整者73例，失訪者52例，最終有191例患者符合入組標(biāo)準(zhǔn)。經(jīng)過(guò)隨訪發(fā)現(xiàn)191例患者的1年內(nèi)死亡率為70.16%，中位生存時(shí)間為5個(gè)月。

2.1 HBV相關(guān)HPC伴PVTT患者1年內(nèi)死亡者與未死亡者基線特征比較

2.1.1 人口學(xué)特征及生化指標(biāo)比較 由表1可知，1年內(nèi)死亡者與生存者比較，其中年齡、性別、及飲酒史對(duì)結(jié)局事件無(wú)影響。其中死亡組WBC、ALT、AST、DBIL、乳酸脫氫酶、γ-GGT較高，考慮與炎癥及肝臟損傷較重相關(guān)，PLT較低為門(mén)脈壓增高脾功能亢進(jìn)相關(guān)，CD4/CD8較低為免疫功能降低的表現(xiàn)。以上指標(biāo)對(duì)結(jié)局的發(fā)生有影響，結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P<0.05。

2.1.2 影像學(xué)特征比較結(jié)果 由表2得出，其中1年內(nèi)發(fā)生死亡組中癌栓侵犯主干+分支的患者最多占53.73%,癌栓僅侵犯分支的占38.81%，僅侵犯主干的最少，僅占7.5%，且癌栓位于不同部位對(duì)一年內(nèi)結(jié)局事件的發(fā)生有影響，結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P<0.05。

2.1.3 微創(chuàng)治療方法的比較結(jié)果 由表3得出，不同的微創(chuàng)治療方法對(duì)1年內(nèi)生存率有影響，其中未采用任何微創(chuàng)治療的人群，死亡率最高占49.6%，而采用射頻聯(lián)合TACE的患者生存率最高占42.9%，結(jié)果由統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P<0.05。

2.2 影響HBV相關(guān)HPC伴PVTT患者1年死亡的多因素分析

將單因素分析P<0.2的變量進(jìn)行多因素COX回歸，采用前進(jìn)法逐步將自變量引入方程，得出DBIL、癌栓位置和治療方法為獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其HR值分別是1.008、1.086。回歸系數(shù)分別為0.007、0.083。即隨著DBIL的升高生存時(shí)間降低，癌栓位置和治療方法之間存在相互影響的作用，見(jiàn)表4。

表1 HBV相關(guān)原發(fā)性肝癌伴門(mén)脈癌栓患者死亡組與生存組人口學(xué)特征及生化指標(biāo)比較

注：*為P<0.05。

表2 癌栓部位對(duì)HBV相關(guān)HPC伴PVTT患者1年內(nèi)生存的影響(例，%)

表3 不同微創(chuàng)治療方法對(duì)HBV相關(guān)HPC伴PVTT患者1年內(nèi)生存的影響(例，%)

注：*為P<0.05。

表4 HBV相關(guān)HCC伴PVTT 1年內(nèi)死亡的多因素COX回歸分析

注：*為P<0.05。

2.3 癌栓侵犯不同部位的患者的生存曲線

比較癌栓不同部位的生存曲線得出：癌栓部位不同對(duì)HBV相關(guān)原發(fā)性肝癌伴門(mén)脈癌栓的累積生存函數(shù)存在差異(P=0.001)，其中癌栓侵犯主干+分支的累積生存率明顯低于癌栓僅侵犯分支和主干的累積生存率，考慮癌栓一般早期侵犯分支隨著病情的進(jìn)展進(jìn)一步侵犯主干，最后侵犯主干和分支，與疾病的病程相關(guān)，其生存曲線圖見(jiàn)圖1。

圖1 不同癌栓侵犯部位患者的生存曲線

2.4 不同微創(chuàng)治療方法患者的生存曲線

比較采用不同微創(chuàng)治療方法的患者的生存曲線：治療方法對(duì)HBV相關(guān)原發(fā)性肝癌伴門(mén)脈癌栓的累積生存函數(shù)存在差異(P=0.001)，其中采用射頻聯(lián)合TACE的患者的累積生存率高于沒(méi)有采用微創(chuàng)治療的患者及單獨(dú)采用任何一種微創(chuàng)治療方法的患者，這與之前的研究結(jié)果類似，生存曲線見(jiàn)圖2。

2.5 癌栓部位對(duì)微創(chuàng)治療的效果的影響

根據(jù)多因素回歸分析顯示，微創(chuàng)治療及癌栓部位對(duì)HBV相關(guān)原發(fā)性肝癌伴門(mén)脈癌栓患者的一年生存結(jié)果存在交互作用，因此進(jìn)一步根據(jù)癌栓部位的不同，分組繪制不同微創(chuàng)治療的生存曲線，驗(yàn)證癌栓部位的不同時(shí)對(duì)微創(chuàng)治療是否有影響，結(jié)果顯示當(dāng)癌栓僅侵犯分支時(shí)采用不同的微創(chuàng)治療對(duì)累計(jì)生存率有影響，且射頻聯(lián)合TACE治療效果生存率最高(P=0.015)。其余兩組結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，生存曲線見(jiàn)圖3。

圖2 不同微創(chuàng)治療方法患者生存曲線

圖3 癌栓侵犯主干+分支時(shí)不同治療方法患者生存曲線

3 討論

肝癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中易侵犯門(mén)靜脈形成PVTT，文獻(xiàn)報(bào)道肝癌易侵犯肝內(nèi)結(jié)構(gòu)，尤其是門(mén)靜脈，比率為62.2%～90.2%，即使是肝癌早期，仍然在12.5%～39.7%之間[4]，PVTT促進(jìn)了HCC肝內(nèi)播散，導(dǎo)致治療的失敗和肝功能損傷與惡化，如不治療其中位生存期僅為2.7～4.0個(gè)月[2-3]，死亡率遠(yuǎn)高于無(wú)癌栓患者。 因此本研究著眼于肝癌伴門(mén)脈癌栓患者的預(yù)后，研究肝癌伴門(mén)脈癌栓患者的一年內(nèi)發(fā)生死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，通過(guò)Logistic回歸得出DBIL、癌栓位置*治療方法為獨(dú)立危險(xiǎn)因素。臨床已有大量研究證實(shí)DBIL與原發(fā)性肝癌的預(yù)后相關(guān)，關(guān)于癌栓部位對(duì)PVTT患者的預(yù)后也有研究，但大都只是針對(duì)門(mén)脈癌栓有無(wú)或是否侵犯主干的考慮,并沒(méi)有進(jìn)一步的分層和細(xì)化，另外關(guān)于微創(chuàng)治療的研究目前國(guó)內(nèi)外已有大量文獻(xiàn)報(bào)道，但是根據(jù)癌栓部位尋找微創(chuàng)治療的優(yōu)勢(shì)人群，目前尚沒(méi)有相關(guān)研究。因此，本研究針對(duì)癌栓部位及微創(chuàng)治療的交互作用對(duì)HBV相關(guān)原發(fā)性肝癌伴門(mén)脈癌栓患者的結(jié)局的影響做探討，期望找出微創(chuàng)治療的優(yōu)勢(shì)人群，指導(dǎo)臨床。

射頻消融及TACE作為肝癌的主要治療手段之一已廣泛應(yīng)用于臨床。對(duì)于肝功能保存完好，無(wú)血管浸潤(rùn)和肝外擴(kuò)散的無(wú)癥狀的肝內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)的中期患者( 巴塞羅那分期 B 期)，TACE 被推薦為一線治療方案[5]。Schwarz等[6]提出中晚期肝癌合并PVTT失去手術(shù)切除的患者，且排除門(mén)靜脈癌栓位于主干的患者，TACE術(shù)是治療的標(biāo)準(zhǔn)手段。射頻消融術(shù)屬于非血管介入治療方法，在EASL推薦中是治療早期肝癌的主要治療方法之一[7]。目前大多將兩者聯(lián)合應(yīng)用，Hirooka 等[8]治療組采用RFA聯(lián)合TACI治療，對(duì)照組為單純TACI治療，結(jié)果示治療組由于對(duì)照組，RFA+TACI的治療中位生存期為953天，1、2 年生存率分別為 89.7%和 78.8%。因此射頻聯(lián)合TACE治療可延長(zhǎng)肝癌患者的生存時(shí)間，這與本研究結(jié)果一致。

關(guān)于目前臨床上權(quán)威并且常用的肝癌分期,如UICC的TNM分期等，雖然將門(mén)脈癌栓列為了肝癌分期和分值評(píng)定的一個(gè)重要參，但也只是針對(duì)門(mén)脈癌栓有或無(wú)的考慮,并沒(méi)有進(jìn)一步的分層和細(xì)化,缺乏針對(duì)門(mén)脈癌栓的不同分型做出不同分期的判斷標(biāo)準(zhǔn),無(wú)法對(duì)不同分型的門(mén)脈癌栓做出更細(xì)化的預(yù)后判斷和臨床指導(dǎo)作用。雖有研究發(fā)現(xiàn)[9-10]癌栓的生長(zhǎng)部位與預(yù)后也密切相關(guān),即癌栓由門(mén)靜脈小分支向門(mén)靜脈主干方向發(fā)展過(guò)程中,癌栓越接近門(mén)靜脈主干，病期越晚,預(yù)后越差。臨床上針對(duì)肝癌所建立的分型和分期較為多見(jiàn)[11-13]，針對(duì)門(mén)靜脈癌栓所建立的肝癌分型和分期目前有程樹(shù)群等[14]根據(jù)癌栓在門(mén)靜脈的不同部位，將其分為Ⅰ～Ⅳ型。但關(guān)于不同癌栓部位對(duì)微創(chuàng)治療的效果的影響尚未有相關(guān)研究。本研究部創(chuàng)新性的聯(lián)合兩種因素，首次發(fā)現(xiàn)當(dāng)癌栓僅侵犯分支時(shí)采用射頻聯(lián)合TACE治療HBV相關(guān)原發(fā)性肝癌伴PVTT者效果優(yōu)于單獨(dú)采用TACE或射頻及未采用微創(chuàng)治療患者。而在癌栓僅侵犯主干和侵犯主干+分支的人群中治療方法的不同對(duì)生存時(shí)間沒(méi)有影響。

本研究通過(guò)對(duì)191例肝癌伴PVTT患者的人口學(xué)特征及生化指標(biāo)和影像學(xué)特征的分析得出，癌栓僅侵犯分支時(shí)采用射頻聯(lián)合TACE治療HBV相關(guān)HPC伴PVTT者效果優(yōu)于單獨(dú)采用TACE或射頻及未采用微創(chuàng)治療患者。因此可將癌栓僅侵犯分支作為射頻聯(lián)合TACE治療的優(yōu)勢(shì)人群。但由于本研究是回顧性單中心研究且樣本量相對(duì)較小，因此可進(jìn)一步擴(kuò)大樣本進(jìn)行研究驗(yàn)證。