龍本丹 時立新 莫曉虹△

(1.貴州省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，貴州 貴陽 550002；2.貴州醫(yī)科大學(xué)內(nèi)分泌科，貴州 貴陽 550002 )

甲狀腺結(jié)節(jié)是內(nèi)分泌系統(tǒng)的常見病和多發(fā)病，是指甲狀腺細胞在局部異常生長所引起的散在病變。甲狀腺結(jié)節(jié)大多數(shù)為良性，甲狀腺癌占所有惡性腫瘤的2.3%[1]。甲狀腺癌發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈上升趨勢，近10年來發(fā)病人數(shù)急劇增加[2]，病因因國家或地區(qū)而異。不同性質(zhì)的甲狀腺結(jié)節(jié)，其治療與預(yù)后不同。一般情況下，甲狀腺良性腫瘤、多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫等絕大多數(shù)甲狀腺結(jié)節(jié)患者可通過內(nèi)科治療達到控制，并非都要手術(shù)，僅極少部分患者會出現(xiàn)癌變需要手術(shù)切除。如果發(fā)現(xiàn)患者的甲狀腺結(jié)節(jié)短期內(nèi)增長較快、結(jié)節(jié)較大或內(nèi)科保守治療很難使結(jié)節(jié)變小或出現(xiàn)壓迫癥狀者，則應(yīng)及時做進一步的檢查。鑒于甲狀腺良、惡性結(jié)節(jié)的治療手段完全不同，故甲狀腺結(jié)節(jié)診斷的核心問題就是鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)良、惡性質(zhì)，以采取合理有效的治療。惡性腫瘤誤診可能延誤治療，而良性結(jié)節(jié)不必要的手術(shù)切除不但會給患者帶來創(chuàng)傷和負擔(dān)，而且可能會導(dǎo)致甲狀腺功能低下。因此盡早做出正確的術(shù)前診斷十分重要。本文旨在探討術(shù)前臨床資料在判斷甲狀腺良惡性方面的價值，以便于今后臨床工作中甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的鑒別。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集貴州省人民醫(yī)院普外科2010年2月至2012年9月經(jīng)手術(shù)治療的甲狀腺結(jié)節(jié)患者645例的臨床資料。其中男83例，女562例，平均(47.4±12.8)歲。根據(jù)術(shù)后病理結(jié)果分為良性結(jié)節(jié)組(n=526)和惡性結(jié)節(jié)組(n=119)。645例患者中排除近期服用藥物(抗甲狀腺藥物、甲狀腺素、含碘藥物等)、甲狀腺手術(shù)及放射性碘治療影響甲狀腺功能的因素，符合條件共594例。

1.2方法 (1)資料收集：從病案室獲取患者的病史資料，設(shè)計標準化的病史資料數(shù)據(jù)庫，逐一錄入患者的年齡、性別、既往服藥史、手術(shù)史、放射史、甲狀腺功能、甲狀腺B超、術(shù)后病理結(jié)果。(2)術(shù)前檢查：①甲狀腺功能測定：血清促甲狀腺激素(TSH)、游離三碘甲狀腺氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)，均在貴州省人民醫(yī)院放射免疫室檢測，應(yīng)用ROCHE(羅氏)e601全自動電化學(xué)發(fā)光免疫檢測儀。甲狀腺功能正常范圍由羅氏公司提供，TSH正常范圍為0.27～4.20 mIU/L，F(xiàn)T3為2.80～7.10 pmol/L，F(xiàn)T4為 12.0～22.0 pmol/L。②超聲檢查：甲狀腺B超均由我院B超室醫(yī)師診斷，機器型號(philips-HD15)，探頭頻率(5HZ-12HZ)。記錄結(jié)節(jié)數(shù)目、大小、質(zhì)地、形態(tài)、邊界、鈣化、血流。(3)術(shù)后病理檢查：蘇木紅-伊紅染色，經(jīng)貴州省人民醫(yī)院病理科醫(yī)師診斷。

2 結(jié) 果

2.1術(shù)后病理類型 645例患者中良性結(jié)節(jié)526例(81.6%)，惡性結(jié)節(jié)組119例(18.4%)。良性結(jié)節(jié)中單純性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫432例(82.1%)，毒性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫33例(6.3%)，橋本病43例(8.2%)，甲狀腺腺瘤11例(2.1%)，其它包括亞急性甲狀腺炎2例、甲狀腺膿腫2例、甲狀腺囊腫1例、甲狀旁腺腺瘤1例、纖維瘤1例，共7例(1.3%)；惡性結(jié)節(jié)中甲狀腺乳頭狀癌83例(69.8%)，甲狀腺濾泡癌33例(27.7%)，髓樣癌1例(0.8%)，淋巴瘤1例(0.8%)，淋巴上皮癌1例(0.8%)。良性結(jié)節(jié)組中最多見的為結(jié)節(jié)性甲狀腺腫(88.4%)；惡性結(jié)節(jié)組中最多見為分化型甲狀腺癌(DTC，97.5%)；慢性淋巴細胞性甲狀腺炎合并甲狀腺癌17例(占惡性組的14.3%)，其中15例合并甲狀腺乳頭狀癌，2例合并甲狀腺濾泡癌。經(jīng)術(shù)后病理證實有43例慢性淋巴細胞性甲狀腺炎和2例亞急性甲狀腺炎行甲狀腺切除術(shù)，屬誤診病例，占9.7%。

2.2甲狀腺結(jié)節(jié)術(shù)前各項檢查單因素分析 性別、年齡、TSH水平、結(jié)節(jié)直徑、形態(tài)、邊界、質(zhì)地、血流、鈣化與甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性相關(guān)，而FT3水平、FT4水平及結(jié)節(jié)的數(shù)目在甲狀腺良、惡性結(jié)節(jié)組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。惡性結(jié)節(jié)組平均年齡早于良性結(jié)節(jié)組(P=0.001)，良性結(jié)節(jié)組在45～59歲年齡段的例數(shù)最多，而惡性結(jié)節(jié)組在<45歲年齡段的例數(shù)最多，且<45歲的甲狀腺結(jié)節(jié)的惡性率最高。無論惡性結(jié)節(jié)組還是良性結(jié)節(jié)組，都是女性居多，而男性結(jié)節(jié)惡性率卻高于女性(P=0.020)。惡性結(jié)節(jié)組的TSH平均水平高于良性結(jié)節(jié)組(P=0.000)，且甲狀腺結(jié)節(jié)惡性率隨著TSH不斷升高而升高。見表1、表2。

表1 良性結(jié)節(jié)組和惡性結(jié)節(jié)組患者臨床資料比較[n(%)]

注：a表示排除影響甲狀腺功能因素后共594例患者甲狀腺功能符合條件。

表2 良性結(jié)節(jié)組和惡性結(jié)節(jié)組患者超聲特征比較[n(%)]

2.3甲狀腺結(jié)節(jié)術(shù)前各項檢查多因素分析 將甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性作為因變量Y(良性為0，惡性為1)，以性別、年齡、TSH、結(jié)節(jié)的直徑、形態(tài)、邊界、質(zhì)地、血流、鈣化為自變量X，進行多因素Logistic回歸分析，入選和剔除因子的幾率臨界值均為0.05。結(jié)果顯示男性、年齡、TSH水平以及B超特征為形態(tài)不規(guī)則、實性、血流豐富、有鈣化灶的結(jié)節(jié)是甲狀腺癌的危險因素。見表3。

表3 甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性危險因素的Logistic回歸分析

3 討 論

甲狀腺結(jié)節(jié)絕大多數(shù)為良性，但近年來甲狀腺癌的發(fā)病率呈增高趨勢，結(jié)節(jié)的癌變率達5%～10%左右，約占全身惡性腫瘤的1%～2%[3]。本研究結(jié)果中甲狀腺結(jié)節(jié)以良性結(jié)節(jié)占大多數(shù)，單純性甲狀腺腫為其主要的病理類型，惡性結(jié)節(jié)組中分化型甲狀腺癌占大多數(shù)，其中又以甲狀腺乳頭狀癌居多，甲狀腺結(jié)節(jié)惡性率僅為18.4%，并且經(jīng)術(shù)后病理證實有43例慢性淋巴細胞性甲狀腺炎和2例亞急性甲狀腺炎行甲狀腺切除術(shù)，屬誤診病例，占甲狀腺結(jié)節(jié)手術(shù)病例9.7%，這表明大多數(shù)手術(shù)的結(jié)節(jié)均為良性，對很多可以保守治療的結(jié)節(jié)進行了手術(shù)切除術(shù)，而絕大多數(shù)的良性結(jié)節(jié)理論上是不需要手術(shù)切除的。診斷性手術(shù)比例在國外大多超過50%[4]。造成甲狀腺結(jié)節(jié)過度手術(shù)的原因可能與該院未開展甲狀腺細針穿刺抽吸活檢(FNAB)及甲狀腺自身抗體檢測過少有關(guān)。美國甲狀腺協(xié)會(ATA)2009年甲狀腺結(jié)節(jié)和甲狀腺癌診治指南及中國2012年甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南均將FNAB作為術(shù)前評估甲狀腺結(jié)節(jié)最準確、最有效的方法，是目前甲狀腺結(jié)節(jié)性質(zhì)判定和指導(dǎo)治療的金標準。然而我國FNAB開展不夠，缺乏專門甲狀腺細胞病理醫(yī)生，從而導(dǎo)致甲狀腺結(jié)節(jié)過度手術(shù)治療。

本研究中甲狀腺結(jié)節(jié)男女之比為1：6.8，說明甲狀腺結(jié)節(jié)中女性比例明顯高于男性。國內(nèi)馮尚勇等[5]調(diào)查發(fā)現(xiàn)，甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)病率存在顯著的性別差異。有文獻[6]報道雌激素和17β-雌二醇可通過與甲狀腺組織中的雌激素受體結(jié)合并激活甲狀腺細胞內(nèi)促分裂素原活化蛋白激酶(MAPK)，從而導(dǎo)致甲狀腺腫瘤的發(fā)生，說明甲狀腺結(jié)節(jié)女性高發(fā)可能與雌激素有關(guān)。本研究中雖然甲狀腺結(jié)節(jié)女性高發(fā)，但男性患甲狀腺癌的比例卻高于女性，在Logistic回歸分析中也提示男性是甲狀腺癌的危險因素。對于甲狀腺癌是否男性更有患癌風(fēng)險在不同的研究中是有爭議的[6-7]。F.Sundram等[8]研究發(fā)現(xiàn)年齡較輕的甲狀腺患者，其惡性率高于老年患者。有研究[9]發(fā)現(xiàn)年齡是甲狀腺癌的獨立預(yù)測因素，即年齡越小，發(fā)生甲狀腺癌的危險性增加。本研究中惡性結(jié)節(jié)組發(fā)病平均年齡早于良性結(jié)節(jié)組。良性結(jié)節(jié)組在45～59歲年齡段的例數(shù)最多，而惡性結(jié)節(jié)組在<45歲年齡段的例數(shù)最多，且<45歲的甲狀腺結(jié)節(jié)的惡性率最高，在Logistic回歸分析中也提示年齡與甲狀腺癌呈負相關(guān)，提示年齡越小，患甲狀腺癌的風(fēng)險越高。故臨床工作中青年人患甲狀腺結(jié)節(jié)時應(yīng)引起重視。

近年來，TSH水平與甲狀腺癌的關(guān)系受到學(xué)者們的關(guān)注。TSH可以刺激甲狀腺增生和腫瘤形成，這可能與刺激TSH受體實現(xiàn)的生長作用有關(guān)[10]。雖然TSH在甲狀腺癌發(fā)生、發(fā)展過程中所起的具體作用尚不明確，人類尚沒有明確證據(jù)證明TSH的致癌作用，但動物實驗發(fā)現(xiàn)抑制TSH可以保護接受放射性碘照射的大鼠，防止其發(fā)生甲狀腺癌[11]。臨床工作中甲狀腺癌術(shù)后給予左旋甲狀腺素抑制治療，不僅提供了生理劑量的甲狀腺素，還起到了抑制TSH的作用，從而阻斷DTC患者癌細胞的生長，降低DTC的復(fù)發(fā)率和死亡率[12]。本研究中FT3和FT4水平在甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)組中差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而惡性結(jié)節(jié)組術(shù)前TSH平均水平高于良性結(jié)節(jié)組。近年來發(fā)現(xiàn)嚴格篩選的健康志愿者，其TSH的上限在2.5 mlU/L[13]。因此本研究將0.27 mIU/L視為正常低限，低于此切點定為低于正常，高于4.20 mIU/L視為高于正常，在正常范圍內(nèi)又加入2.5 mIU/L切點，隨著TSH水平逐漸升高甲狀腺結(jié)節(jié)惡性率也增加，在Logistic回歸分析中也提示TSH水平是甲狀腺癌的危險因素，與文獻[14-15]報道一致。

隨著高清晰甲狀腺B超在臨床中廣泛推廣，甲狀腺結(jié)節(jié)患病率也在逐漸增加。B超可發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)，并可確定結(jié)節(jié)的數(shù)目、大小、位置、質(zhì)地、形狀、邊界、包膜、鈣化、血供及頸部淋巴結(jié)等情況。中國2012年甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南均推薦將高分辨率甲狀腺B超作為評估甲狀腺結(jié)節(jié)的首選方法，也提示B超如具有實性、低回聲、結(jié)節(jié)內(nèi)血供豐富、形態(tài)不規(guī)則、邊界模糊、有微小鈣化或呈簇狀分布的鈣化、頸部淋巴結(jié)異常的特征，提示甲狀腺癌可能[16]。本研究提示結(jié)節(jié)數(shù)目、直徑在甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)組中比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。以往認為，單結(jié)節(jié)為惡性腫瘤的危險因素，但近來研究[17]表明，多結(jié)節(jié)中惡性甲狀腺腫瘤的發(fā)生率與單結(jié)節(jié)無明顯差異。甲狀腺癌大多呈浸潤性生長，無包膜，故邊界模糊為甲狀腺癌的超聲特征，本研究中邊界模糊在單因素鑒別中有統(tǒng)計學(xué)差異，而在Logistic回歸分析中無統(tǒng)計學(xué)差異，考慮可能與樣本量不足有關(guān)。本研究Logistic回歸分析中提示實性、形態(tài)不規(guī)則、血流豐富、有鈣化灶的結(jié)節(jié)為甲狀腺癌的危險因素。有報道[18]表明微鈣化是診斷惡性結(jié)節(jié)特異性較高的指標(特異性85.8%～95%，敏感性29%～59%)，主要出現(xiàn)在甲狀腺乳頭狀癌中。甲狀腺良性疾病出現(xiàn)鈣化較少，通常是由于腺瘤出血囊性變以后血腫吸收、機化可形成結(jié)節(jié)壁上鈣化或者纖維隔帶鈣化，故在超聲圖像上可顯示為弧形狀或大顆粒狀，后方伴聲影，故其鈣化應(yīng)以結(jié)節(jié)邊緣多見，出現(xiàn)微鈣化機率小。本研究由于不同超聲醫(yī)生對鈣化描述不一致，故難以劃分鈣化的大小，僅從結(jié)節(jié)有無鈣化灶進行單因素和多因素的分析，也提示有鈣化灶的結(jié)節(jié)為甲狀腺癌的危險因素。

目前沒有單一因素可以診斷甲狀腺癌，需綜合多種因素進行判斷，根據(jù)本研究提示對于年齡較輕，超聲提示結(jié)節(jié)為實性、形態(tài)不規(guī)則、血流信號豐富、有鈣化的甲狀腺結(jié)節(jié)患者應(yīng)給與高度重視，定期隨訪，必要時行甲狀腺細針穿刺細胞學(xué)檢查。