狄 文 殷 霞 包州州

卵巢癌是嚴(yán)重影響女性健康的重大疾病，其病死率居?jì)D科惡性腫瘤之首，晚期患者5年生存率僅30%，復(fù)發(fā)率高達(dá)70%～80%。造成這些不良預(yù)后的重要原因是卵巢癌發(fā)病隱匿、進(jìn)展迅速，約2/3的患者在確診時(shí)已屬晚期，對(duì)于晚期卵巢癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療模式是手術(shù)加鉑類為主的化學(xué)治療（以下簡(jiǎn)稱化療）。鑒于卵巢癌獨(dú)特的生物學(xué)行為，缺乏特異性的治療靶點(diǎn)、有效的預(yù)后評(píng)估模型和個(gè)體化的診療模式，同時(shí)，人口老齡化的社會(huì)現(xiàn)狀，存在內(nèi)、外科合并癥的卵巢癌患者逐漸增多，卵巢癌復(fù)發(fā)病例、疑難病例、罕見(jiàn)病例也伴隨增加等原因，臨床上部分卵巢癌患者難以根據(jù)國(guó)際指南或?qū)＜夜沧R(shí)進(jìn)行診治，也由此導(dǎo)致卵巢癌患者的5年生存率近30年并無(wú)突破性進(jìn)展?；谶@些亟待解決的重點(diǎn)難點(diǎn)問(wèn)題，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱仁濟(jì)醫(yī)院）婦科腫瘤研究團(tuán)隊(duì)（圖1）十余年來(lái)致力于建立多學(xué)科合作（MDT）的卵巢癌精準(zhǔn)診治模式，召集相關(guān)科室的專家，在標(biāo)準(zhǔn)化診療規(guī)范的指導(dǎo)下，評(píng)估患者的病情，制定個(gè)體化、權(quán)威性的治療方案，使患者能夠在最短時(shí)間內(nèi)獲得最合理、有效的治療。通過(guò)基礎(chǔ)與臨床間的密切結(jié)合和轉(zhuǎn)化研究，提高療效，改善卵巢癌患者的生存預(yù)后。

圖1 仁濟(jì)醫(yī)院婦科腫瘤研究團(tuán)隊(duì)主要成員合影

仁濟(jì)醫(yī)院婦科腫瘤研究團(tuán)隊(duì)從卵巢癌“診斷-治療-預(yù)后”各個(gè)關(guān)口進(jìn)行全方位突破研究。在卵巢癌診斷方面，通過(guò)建立婦科腫瘤MDT診治中心，構(gòu)建新型功能影像學(xué)評(píng)估模型，并建立完善卵巢癌的分子分型體系等，提高了卵巢癌早期診斷的準(zhǔn)確性；依托綜合性醫(yī)院的多學(xué)科資源優(yōu)勢(shì)，在上海市率先建立多學(xué)科MDT婦科腫瘤綜合診治中心，以“攻堅(jiān)疑難復(fù)雜、實(shí)施精準(zhǔn)診治、制定一站式診療方案”為目標(biāo)，通過(guò)MDT和創(chuàng)新技術(shù)的應(yīng)用明顯改善了疑難復(fù)雜卵巢癌患者的預(yù)后。目前，仁濟(jì)醫(yī)院MDT婦科腫瘤診治中心的疑難復(fù)雜婦科腫瘤占比居上海市第一，疑難復(fù)雜惡性腫瘤患者年收治率高達(dá)35%，其中有內(nèi)、外科合并癥的惡性腫瘤患者占60%以上。仁濟(jì)醫(yī)院MDT婦科腫瘤診治中心的成立，簡(jiǎn)化了疑難復(fù)雜卵巢癌患者的就診流程，其中95%的患者因MDT方案診治獲益，手術(shù)切凈率和術(shù)后并發(fā)癥均得到明顯改善。依托于MDT婦科腫瘤的診治平臺(tái)，仁濟(jì)醫(yī)院婦科腫瘤研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步與影像科深入合作，首次將MRI功能成像應(yīng)用于婦科腫瘤，建立了卵巢癌功能影像學(xué)評(píng)估新模式，顯著提高了診斷準(zhǔn)確性。268例卵巢腫瘤患者的診斷靈敏度為0.935，特異度為0.966，較傳統(tǒng) MRI成像模式的靈敏度提高了10%～20%。除加強(qiáng)臨床多學(xué)科間的協(xié)作診治外，仁濟(jì)醫(yī)院MDT婦科腫瘤診治中心也與基礎(chǔ)研究部門合作，以促進(jìn)基礎(chǔ)與臨床間的密切結(jié)合和轉(zhuǎn)化研究。上海市婦科腫瘤實(shí)驗(yàn)室聯(lián)合仁濟(jì)醫(yī)院的上海市腫瘤研究所、干細(xì)胞研究中心，在國(guó)際上首次提出卵巢癌的免疫分型指標(biāo)，完善卵巢癌的分子分型體系，該體系可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)卵巢癌免疫治療的療效和評(píng)估預(yù)后。

在提高卵巢癌早期診斷準(zhǔn)確性的基礎(chǔ)上，仁濟(jì)醫(yī)院MDT婦科腫瘤診治中心加強(qiáng)對(duì)卵巢癌新型治療模式的探索，其中免疫治療和靶向治療是當(dāng)前有望突破傳統(tǒng)卵巢癌治療模式的兩大熱點(diǎn)領(lǐng)域。在卵巢癌的免疫治療方面，仁濟(jì)醫(yī)院MDT婦科腫瘤診治中心在國(guó)際上首次提出“卵巢癌免疫治療窗口期”的概念，即在化療后12～14 d，該免疫重建期為最佳免疫治療策略提供了窗口期的依據(jù)。Nature Reviews Clinical Oncology雜志將該成果作為重點(diǎn)報(bào)道，同時(shí)，癌癥免疫治療的先驅(qū)者Coukos教授在全球影響因子最高的醫(yī)學(xué)期刊CA：A Cancer Journal for Clinicians中對(duì)仁濟(jì)醫(yī)院婦科腫瘤研究團(tuán)隊(duì)的研究成果表示肯定。在靶向治療方面，仁濟(jì)醫(yī)院MDT婦科腫瘤診治中心發(fā)現(xiàn)新型靶向藥物BET（bromodomain and extra terminal protein）抑制劑在不同類型的卵巢癌細(xì)胞株中和人源腫瘤異種移植（PDX）動(dòng)物模型中均發(fā)揮了顯著的抗卵巢癌作用，BET抑制劑和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）抑制劑聯(lián)合應(yīng)用有望成為卵巢癌的有效治療策略。在開(kāi)發(fā)新型靶向藥物的同時(shí)，仁濟(jì)醫(yī)院婦科腫瘤研究團(tuán)隊(duì)致力于提高靶向藥物的療效，制備高效、低毒的納米靶向藥物，突破化療耐藥瓶頸。目前，本研究團(tuán)隊(duì)已成功制備了4個(gè)具有臨床應(yīng)用前景的卵巢癌納米靶向藥物，將卵巢癌的治療效果提高了4倍，腎臟毒性降低41%～66%。該研究成果獲得發(fā)明專利1項(xiàng)，有3篇相關(guān)研究報(bào)道發(fā)表于該領(lǐng)域的權(quán)威期刊Biomaterials。

在卵巢癌預(yù)后方面，仁濟(jì)醫(yī)院婦科腫瘤研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)發(fā)現(xiàn)預(yù)后相關(guān)新靶點(diǎn)、建立預(yù)后模型，進(jìn)一步量化評(píng)估卵巢癌患者的生存預(yù)后。在國(guó)際上首次提出血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）依賴性基因分析評(píng)分系統(tǒng)，該評(píng)分系統(tǒng)已經(jīng)在國(guó)際癌癥基因組圖譜（TCGA）316例卵巢癌患者中得到有效驗(yàn)證，其可準(zhǔn)確、有效地篩選適合靶向藥物貝伐單抗治療的卵巢癌患者，可作為卵巢癌預(yù)后分析的獨(dú)立指標(biāo)。另外，仁濟(jì)醫(yī)院婦科腫瘤研究團(tuán)隊(duì)率先提出卵巢癌免疫分型標(biāo)志物，完善卵巢癌分子分型體系，準(zhǔn)確預(yù)測(cè)卵巢癌免疫治療療效和評(píng)估預(yù)后。

近十余年，仁濟(jì)醫(yī)院婦科腫瘤研究團(tuán)隊(duì)在卵巢癌的診治方面取得了系列顯著成果，同時(shí)帶動(dòng)了整個(gè)學(xué)科的發(fā)展和團(tuán)隊(duì)建設(shè)，創(chuàng)建了上海市婦科腫瘤重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，聚焦卵巢癌個(gè)體化綜合診治、腫瘤發(fā)生和演進(jìn)機(jī)制、腫瘤免疫調(diào)節(jié)研究等方向進(jìn)行研究，培養(yǎng)了博士后4人，博士37人，碩士38人，上海市優(yōu)秀畢業(yè)生、上海交通大學(xué)優(yōu)秀畢業(yè)生共17人，同時(shí)還培養(yǎng)了國(guó)家杰出青年、上海市領(lǐng)軍人才、優(yōu)秀學(xué)科帶頭人、上海市啟明星等各類人才；連續(xù)6年主辦浦江婦科腫瘤國(guó)際論壇、東方婦產(chǎn)科學(xué)論壇等學(xué)術(shù)會(huì)議，打造出國(guó)際品牌效應(yīng)，提升了仁濟(jì)醫(yī)院婦產(chǎn)科在全國(guó)的影響力，吸引全國(guó)不同地區(qū)的醫(yī)護(hù)人員前來(lái)進(jìn)修學(xué)習(xí)，來(lái)自18個(gè)省、市、自治區(qū)三級(jí)醫(yī)院的進(jìn)修人員比例達(dá)61%；近5年來(lái)，本研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表卵巢癌診治方面的論文50余篇，其中部分研究成果被Nature系列期刊作為亮點(diǎn)、重點(diǎn)報(bào)道。

綜上所述，仁濟(jì)醫(yī)院婦科腫瘤研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)率先建立婦科腫瘤MDT診治中心使疑難復(fù)雜卵巢癌的“診斷－治療－預(yù)后”的一體化診治體系的規(guī)范實(shí)踐具備了實(shí)體平臺(tái)的依托，通過(guò)建立功能影像學(xué)評(píng)估模式提高了卵巢癌早期診斷的準(zhǔn)確性，通過(guò)提出“卵巢癌免疫治療窗口期”推動(dòng)了傳統(tǒng)化療方案與免疫治療相結(jié)合的協(xié)同治療模式，通過(guò)首次構(gòu)建VEGF依賴性的基因（VDGs）評(píng)分模型為篩選適合靶向藥物治療的卵巢癌患者提供了量化依據(jù)，通過(guò)各個(gè)關(guān)口的突破研究和整合應(yīng)用極大地提高了疑難病的綜合診治水平和晚期卵巢癌患者的5年生存率。同時(shí)，仁濟(jì)醫(yī)院婦科腫瘤研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)加強(qiáng)成果的推廣應(yīng)用，讓更多的臨床醫(yī)師更新理念，更多的卵巢癌患者獲益。目前，基于MDT的卵巢癌精準(zhǔn)診治體系的應(yīng)用已經(jīng)在全國(guó)15個(gè)城市的30家醫(yī)院進(jìn)行了推廣和臨床應(yīng)用，取得了良好的效果，有力推動(dòng)了中國(guó)卵巢癌診治模式、基礎(chǔ)與臨床研究的發(fā)展。