陸穎理

糖尿病是慢性代謝性疾病，是人類重大的健康問題，全球代謝性疾病患病率不斷升高，中國人群糖尿病患病率的上升速度尤為迅猛，超過歐美，不能簡單地用經(jīng)濟發(fā)展單獨解釋。筆者團隊（圖1）緊緊圍繞營養(yǎng)衛(wèi)生（饑餓和飽食交替）、環(huán)境重金屬污染、免疫及性激素等進行糖代謝紊亂新風險及其機制系列研究。研究成果在上海、浙江、江蘇、安徽、山東、吉林、江西、湖南、福建、廣西、云南等省市推廣；在美國糖尿病學會（ADA）年會上進行交流；舉辦國際會議和國家級繼續(xù)醫(yī)學教育項目6項，來自全國各地的學員人數(shù)逾3 000人；接受日本、印度等國際留學生學習，接受新疆、浙江、云南，以及上海郊區(qū)等全國各地進修醫(yī)師數(shù)百人；培養(yǎng)博士、碩士研究生60余名，闡明中國糖尿病可能存在的新風險機制，為目前國家重大慢性疾病的重要預防策略提供了理論依據(jù)。主要研究成果如下。

圖1 上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院內分泌代謝研究室主要成員

1 探索生命早期饑餓疊加后期營養(yǎng)過剩引起糖代謝紊亂的“二次打擊”現(xiàn)象

筆者研究團隊開展了華東地區(qū)大規(guī)模流行病學調查，根據(jù)經(jīng)濟發(fā)展水平和城市化水平分層抽樣，共納入受試者12 483人，根據(jù)受試者經(jīng)歷饑荒時的年齡把他們分為5組：胎兒期暴露組（出生于1959－1962年），兒童期暴露組（出生于1949－1958年），青少年/成年期暴露組（出生于1921－1948年），未暴露組1（出生于1963－1974年）和未暴露組2（1975年后出生），以未暴露組1為對照組。經(jīng)濟水平由2013年每個抽樣地區(qū)的人均國內生產(chǎn)總值（GDP）與2013年全國人均GDP相比分為高或低經(jīng)濟水平地區(qū)。通過分析發(fā)現(xiàn)，生命早期（胎兒期和兒童期）暴露于饑荒（營養(yǎng)缺乏的傷害，即第1次打擊）和成年經(jīng)歷經(jīng)濟發(fā)展（營養(yǎng)過剩的傷害，即第2次打擊）與成年后糖尿病患病風險升高相關。據(jù)此，創(chuàng)新性提出了中國糖尿病發(fā)病的饑餓與過度飽食交替“二次打擊”假說。進一步通過選取當時饑荒較輕和嚴重的代表性地區(qū)人群，通過雙重差分模型（difference-in-difference model，DID）發(fā)現(xiàn)，與暴露于程度較輕的饑荒相比，胎兒期和兒童期暴露于嚴重饑荒者的糖化血紅蛋白（Hb A1c）分別上升0.31%和0.20%，其糖尿病風險分別進一步升高90%和44%，確立了饑餓和飽食交替“二次打擊”營養(yǎng)失衡學說，相關研究成果發(fā)表于國際頂級內分泌臨床雜志Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism［JCEM，影響因子（IF）為6.21，4篇］和Diabetologia（IF為6.21）。同時建立動物模型進行機制研究，發(fā)現(xiàn)“二次打擊”的親子代胰島組織JAM3表達上調，與蛋白激酶B（AKT）信號通路有關，并作為封面論文發(fā)表于食品營養(yǎng)類排名第一的雜志Molecular Nutrition&Food Research（IF為5.15）。

2 探討環(huán)境重金屬污染是內分泌干擾物可以導致糖代謝紊亂

筆者團隊將城市和郊區(qū)、經(jīng)濟發(fā)展速度作為分層因素于2014年1月—2016年7月率先在以長江三角洲地區(qū)為主的我國東部地區(qū)（上海市區(qū)和郊區(qū)、江西南昌市區(qū)和郊區(qū)、浙江上虞農村、南京、安徽共22個區(qū)域）分層整群抽樣，進行環(huán)境因素與代謝疾病的流行病學調查，歷經(jīng)3年，發(fā)現(xiàn)鉛與中國成人肥胖、高血壓、血脂紊亂的發(fā)病存在相關性。

在正常體重、超重和肥胖的人群中，血鉛的平均質量濃度分別為44.2、46.2和47.0μg/L，呈遞增趨勢。Spearmen秩相關分析發(fā)現(xiàn)，BMI與血鉛的相關系數(shù)為0.061（P＜0.001）。同時發(fā)現(xiàn)，環(huán)境鉛暴露與非酒精性脂肪肝的發(fā)病相關。進一步分析鉛暴露與心血管事件相關危險因素的關系發(fā)現(xiàn)，環(huán)境鉛暴露與心血管事件的多種危險因素如BMI、血壓、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）等密切相關。

首次發(fā)現(xiàn)環(huán)境重金屬鉛污染暴露與中國成人糖尿病前期、肥胖、非酒精性脂肪肝之間的關系，相關研究結果發(fā)表于Environmental Pollution（IF為5.1）和Scientific Reports（Sci Rep，IF為5.58）。

為深入探索鉛暴露引起肥胖的具體機制，筆者團隊進一步行低濃度鉛暴露（攝鉛量0.011 g/d）Wistar大鼠全基因組甲基化測序（BS-seq），結果發(fā)現(xiàn)與正常對照組比較，一定量的低濃度鉛暴露組的脂肪細胞有DNA甲基化增加現(xiàn)象，差異甲基化基因的KEGG富集區(qū)在代謝大范圍區(qū)域（PLoS One，2016）。鉛暴露后可導致體外糖代謝紊亂與免疫調節(jié)蛋白B7H4相關。發(fā)現(xiàn)3個基因與鉛暴露代謝紊亂有關（JCEM，2018）。

提出鉛暴露是“內分泌干擾物”為保護環(huán)境就有可能預防糖代謝紊亂提供了新的科學依據(jù)。

3 研究卵泡刺激素、維生素D等激素與糖脂代謝紊亂新新關系

首次發(fā)現(xiàn)中國人卵泡刺激素水平與糖尿病、脂肪肝等密切相關。甲狀腺激素與糖尿病前期的發(fā)病有關，男性中可能存在雄激素抵抗現(xiàn)象，相關研究刊登于Journal of the American Heart Association（JAHA，IF 為 4.9）和Thyriod（IF為7.557，2篇）；孟德爾隨機化分析方法揭示脂肪肝與維生素D沒有相關性，發(fā)表于Cell和Lancet聯(lián)合辦刊的eBiomedicine（IF為10）；為以激素方面為切入點，進行糖脂代謝紊亂的防治打開了新局面。

4 探索B7H4、JAM3在糖代謝紊亂免疫調節(jié)中的作用

B7 H4是B7家族的新成員，目前研究發(fā)現(xiàn)其在腫瘤免疫逃逸、移植排斥和自身免疫性疾病的發(fā)生中發(fā)揮重要調節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn)，B7H4、JAM3在胰島部分與胰島素共定位，在糖尿病中表達明顯下調。B7H4、JAM3在機體免疫調節(jié)中的作用及其導致糖代謝紊亂的具體機制將為糖尿病免疫治療提供新思路。

5 開創(chuàng)核素示蹤技術研究糖脂代謝紊亂新技術

率先從美國引入核素示蹤技術并應用于上述機制的糖脂代謝紊亂方面的研究。建立了中國首個完整的核素示蹤劑代謝研究室，填補了國內該領域的空白，率先動態(tài)研究中國人的糖脂代謝穩(wěn)態(tài)機制，揭示中國人糖尿病發(fā)病機制。

本項目組進一步擴大開展華東地區(qū)自然人群隊列建設（SPECT-China，Survey on Prevalence of East China for Metabolic Diseases and Risk Factors，ChiCTR-ECS-14005052，www.chictr.org.cn），在中國華東地區(qū)浙江省、上海市、江西省、江蘇省、安徽省30個點進行了大型流行病學調研，共納入2萬多例人群隊列，20萬份血液標本，2 000份以上的環(huán)境標本，建立國內最大的環(huán)境和代謝性疾病樣本庫之一，包含高達360個信息參數(shù)，選取了近200個代謝相關的單核苷酸多態(tài)性（SNP）位點。多篇糖代謝紊亂的新風險機制研究及臨床應用的研究論文發(fā)表于國內外著名雜志，并在ADA和內分泌協(xié)會（ENDO）年會進行交流10余次，多次參與其他國際、國內學術會議交流并獲得多個獎項。受到歐洲Endocrine Today和美國疾病預防控制中心（CDC）流行病學家Henry Khan關注，并被英國路透社報道。被Nature Reviews Endocrinology（IF為18.318）認為是重要數(shù)據(jù)，培養(yǎng)的博士研究生撰寫的論文獲評首屆上海交通大學優(yōu)秀博士論文。