曹 琦，董生鳳，胡 瓊

(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院產(chǎn)科，貴州 遵義 563000)

早產(chǎn)指妊娠滿28周至不滿37周的分娩[1]。其病因包括宮內(nèi)感染、胎盤血管功能不全、子宮過度移位和宮頸管縮短等，其中宮內(nèi)感染約占80%[2]。孕婦體內(nèi)免疫細胞分泌多種細胞因子構(gòu)成了母胎界面(蛻膜和子宮組織)復(fù)雜的細胞因子網(wǎng)絡(luò)，維持母胎免疫平衡[3]。若細胞因子網(wǎng)絡(luò)改變將導(dǎo)致妊娠失敗[4]。輔助性T細胞(helper T cell,Th)17是一種有效的促炎細胞，其能促進中性粒細胞的動員、聚集、激活等，并能通過產(chǎn)生白細胞介素(interleukin，IL)17A、IL-17F、IL-21等細胞因子參與感染性早產(chǎn)的發(fā)生[5]。調(diào)節(jié)性T細胞(regulatory T cells,Treg)及其分泌的細胞因子IL-35在妊娠時可抑制母體對胎兒的免疫殺傷反應(yīng)，從而維持妊娠的發(fā)生發(fā)展。當(dāng)微生物感染時，母胎界面的Th17細胞數(shù)量增加，導(dǎo)致其分泌的IL-17表達增加；而Treg細胞數(shù)量減少，致使其分泌的IL-35表達減少。在以上兩種變化的共同作用下，母胎界面的Th17/Treg細胞比例改變，這可能會造成妊娠結(jié)局的改變?，F(xiàn)就Th17/Treg細胞免疫失衡及其細胞因子IL-17、IL-35表達紊亂在感染性早產(chǎn)中的作用予以綜述，為感染性早產(chǎn)的預(yù)防和治療提供一個新視角。

1 Th17細胞

2 Treg細胞

3 Th17/Treg細胞失衡與感染性早產(chǎn)的關(guān)系

妊娠過程與同種異體移植過程相似，胚胎內(nèi)一半的基因來自母親，母體的部分抗原組織也由這些基因表達。人類早期蛻膜中含有大量的Treg細胞，其隨著孕周增大逐漸增多，在懷孕6個月左右時數(shù)量達到最大值，孕晚期無明顯改變，產(chǎn)后6～8周逐漸回到較低水平，但仍較未孕時高[21]。Th17細胞不僅存在于正常妊娠的蛻膜組織，也大量存在于自發(fā)性早產(chǎn)和急性絨毛膜羊膜炎的絨毛中。妊娠期間，先天性免疫應(yīng)答的生理調(diào)節(jié)可防止胎兒同種異體移植的排斥。這種調(diào)節(jié)的核心是細胞因子網(wǎng)絡(luò)的變化。正常的妊娠過程包括受精卵形成、胚胎著床、母胎界面免疫耐受維持等一系列生理過程，其中母胎界面的免疫耐受平衡在正常妊娠過程中發(fā)揮重要作用，任何一個環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題均可能導(dǎo)致妊娠失敗。母胎界面形成免疫耐受是由于母體會產(chǎn)生一種抗體，這種抗體可以封閉其父系B淋巴細胞上的抗原形成，免疫耐受的平衡可以防止母體內(nèi)有害的抗體通過胎盤屏障，并覆蓋胚胎中的父系抗原，保證了母胎界面的Th17/Treg細胞免疫平衡，從而維持妊娠的發(fā)生發(fā)展[22]。因此，封閉抗體的缺失可能是導(dǎo)致妊娠失敗的原因。Cuckle和Van Lith[23]研究發(fā)現(xiàn)，淋巴細胞的主動免疫治療能提高妊娠的成功率。但發(fā)生炎癥反應(yīng)、自身免疫性疾病時，母體不能分泌足夠的封閉抗體，蛻膜組織內(nèi)微環(huán)境被破壞，母體對胚胎產(chǎn)生免疫識別和免疫排斥損傷，致使Th17/Treg細胞平衡遭到破壞產(chǎn)生一系列病理反應(yīng)，進而導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局的發(fā)生[24]。

早產(chǎn)在全球所有孕婦中的發(fā)生率為5%～18%，且是新生兒發(fā)病和死亡的主要原因[25]。雖然世界各國早產(chǎn)兒的存活率不同，但每年約有310萬嬰兒因早產(chǎn)而死亡；1990年，美國新生兒患病率為10.6%，2010年上升至11.99%[25]。其中，急性絨毛膜羊膜炎所導(dǎo)致的早產(chǎn)在早產(chǎn)兒中約占40%，是導(dǎo)致早產(chǎn)的最常見原因[26-28]。炎癥與早產(chǎn)的病理過程有關(guān)，病理性炎癥可由微生物引起的先天性免疫應(yīng)答或由壞死或細胞應(yīng)激導(dǎo)致的內(nèi)源性信號引起，稱為損傷相關(guān)分子模式或警報蛋白[29]。Gomez-Lopez等[30]發(fā)現(xiàn)在非自然殺傷T細胞激活并誘導(dǎo)早產(chǎn)發(fā)生前，母胎界面的Treg和Th17細胞之間存在不平衡。雖然存在絨毛膜羊膜炎的孕婦常發(fā)生早產(chǎn)，但其致病機制尚不清楚。Gleditsch等[31]應(yīng)用低劑量脂多糖刺激孕鼠，仙臺病毒作用于子代小鼠建立肺部感染的新型聯(lián)合小鼠模型發(fā)現(xiàn)，母體炎癥調(diào)節(jié)免疫程序可以驅(qū)動仔鼠出生后的慢性炎癥過程，其炎性相關(guān)疾病的發(fā)病率明顯升高。微生物感染造成的絨毛膜羊膜炎和局部炎癥的協(xié)同作用形成了對早產(chǎn)的惡性循環(huán)，因此對早產(chǎn)的治療或干預(yù)措施應(yīng)側(cè)重于抗感染和抗炎策略，以阻止這種惡性循環(huán)。上述研究表明，Th17/Treg細胞平衡與感染性早產(chǎn)關(guān)系非常密切，Th17/Treg細胞免疫失衡導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)很可能是導(dǎo)致感染性早產(chǎn)發(fā)生的機制之一，且可能成為預(yù)測感染性早產(chǎn)的特異性指標。

4 IL-17

4.1IL-17的免疫特點 IL-17是1995年首次克隆出的細胞因子，其包括IL-17A～F 6個成員。其中，IL-17A主要由外周血T細胞中的Th17細胞分泌，與免疫細胞上的IL-17RA有強親和力，是重要的促炎因子[32]。IL-17不僅在自身免疫性疾病機制中發(fā)揮重要作用，當(dāng)微生物入侵機體時，Th17細胞被激活，分泌IL-17，使IL-17表達增加，從而有助于宿主防御細胞內(nèi)和細胞外病原體的侵襲，包括煙曲霉、新型隱球菌和白色念珠菌[33]。

4.2IL-17與感染性早產(chǎn)的關(guān)系 有研究表明，IL-17表達正常有利于妊娠過程順利進行[34-36]。也有學(xué)者認為，IL-17可能參與胚胎著床及滋養(yǎng)細胞浸潤過程[37]。Xu等[38]發(fā)現(xiàn)，與足月分娩婦女相比，自發(fā)性早產(chǎn)婦女中的IL-17A、IL-22、IL-13等表達水平明顯升高。Wang等[4]研究發(fā)現(xiàn)，不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的IL-17水平約為16.0 ng/L，顯著高于正常早孕婦女(7.5 ng/L)。母胎界面含有IL-17R的免疫細胞為IL-17作用的靶細胞，母胎界面免疫失衡時，Th17細胞表達增加，促使其分泌的IL-17增加；大量的細胞因子IL-17作用于IL-17R，促進中性粒細胞、巨噬細胞等大量增殖和成熟，進而過度發(fā)揮對抗細胞外細菌感染及促炎的作用。此外，IL-17、IL-6和腫瘤壞死因子α等炎性介質(zhì)可刺激子宮肌層中相關(guān)收縮蛋白的表達，如催產(chǎn)素受體、前列腺素受體等，誘發(fā)宮縮最終導(dǎo)致早產(chǎn)的發(fā)生。雖然IL-17R-IgG-Fc融合蛋白對IL-17的中和已被證明可以預(yù)防主動脈同種異體移植物的急性排斥反應(yīng)并延長患者存活時間[39]，但抑制IL-17或Th17細胞表達的類似治療是否會阻止感染性早產(chǎn)仍有待研究。

5 IL-35

5.1IL-35的免疫特點 IL-35是一種相對較新型的異源二聚體，其含有由EB病毒誘導(dǎo)的基因3(Epstein-Barr virus-induced gene 3,EBI3)和p35(IL-12p35)亞基。IL-35主要由天然Treg細胞產(chǎn)生，且其對于天然Treg細胞能否在體內(nèi)體外發(fā)揮最大免疫負調(diào)控作用至關(guān)重要[40]。IL-35不僅參與神經(jīng)、消化、骨骼、呼吸、關(guān)節(jié)、生殖等系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)，在過敏性疾病和器官移植等方面也發(fā)揮重要作用。作為IL-12家族的一種新型細胞因子，IL-35通過促進Treg細胞和抑制Th17細胞的增生及分化，達到抑制促炎性細胞因子表達的作用，以防止自身免疫應(yīng)答的過度發(fā)生[41]。

5.2IL-35與感染性早產(chǎn)的關(guān)系 IL-35在多種感染性疾病的免疫發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用[42]。因此，IL-35受到廣泛關(guān)注。有學(xué)者在人胎盤滋養(yǎng)層細胞中發(fā)現(xiàn)，EBI3和IL-12p35的表達均顯著上調(diào)，且可檢測到兩者的表達產(chǎn)物IL-35，說明滋養(yǎng)層細胞中含有IL-35[42]。趙玲俊等[43]認為，滋養(yǎng)細胞在母體與同種異體的胎兒間保持免疫耐受平衡起關(guān)鍵作用，其中部分是通過IL-35抑制母體內(nèi)潛在有害的效應(yīng)細胞對胎兒產(chǎn)生免疫排斥反應(yīng)來發(fā)揮作用。Collison等[44]通過建立EBI3和p35基因缺失的Treg細胞小鼠模型發(fā)現(xiàn)，模型組小鼠基因敲除后IL-35表達缺失，這導(dǎo)致Treg細胞對炎癥的抑制作用顯著降低。此外，有研究發(fā)現(xiàn)模型組小鼠基因敲除后Th1、Th2、Th17細胞活性增強，Treg細胞亞群數(shù)量明顯減少及抗炎能力顯著下降[45]。因此，IL-35在抑制Th17、Th1、Th2細胞等炎性細胞活性、促進Treg細胞表達和發(fā)揮最大抑制炎癥能力方面具有重要意義。

另外，Treg細胞可能通過某種機制或因子發(fā)揮其抑制炎癥功能調(diào)節(jié)母體-胎兒界面的局部微環(huán)境，維持妊娠的發(fā)生發(fā)展。細胞因子在介導(dǎo)機體針對病原微生物的免疫反應(yīng)及維持機體免疫穩(wěn)態(tài)等過程中具有重要作用。因此推測，Treg細胞可能是通過分泌細胞因子IL-35來發(fā)揮免疫抑制功能，進而調(diào)節(jié)母體-胎兒界面的局部微環(huán)境。但有微生物感染時，Treg細胞數(shù)目減少及其細胞因子IL-35表達減少，無法發(fā)揮有效的免疫抑制作用來對抗胎兒與母體的免疫排斥，進而可能導(dǎo)致妊娠失敗、感染性早產(chǎn)的發(fā)生。故IL-35可能成為Treg細胞在預(yù)測感染性早產(chǎn)病情進展中的新生標志物。

6 小 結(jié)