黃秉文 盧穎瑜 楊惠霞 方詠紅 羅文惠

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松(Postmenopausal Osteoporosis,PMOP)指絕經(jīng)后女性由于雌激素缺乏為主要病因而發(fā)生的骨質(zhì)疏松，是骨質(zhì)疏松中最常見(jiàn)臨床類(lèi)型，占骨質(zhì)疏松的80%以上[1]。目前2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus,T2DM)與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的關(guān)系受到越來(lái)越多的關(guān)注，大量研究表明2型糖尿病可通過(guò)影響鈣、磷等礦鹽代謝以及骨微血管供血及降低骨轉(zhuǎn)換及骨質(zhì)量等機(jī)制，從而影響骨質(zhì)疏松的發(fā)展[2]。但2型糖尿病是否增加經(jīng)絕后骨質(zhì)疏松骨折的風(fēng)險(xiǎn)未明。有研究認(rèn)為 2型糖尿病不增加骨折發(fā)生率，與患者體質(zhì)量增加可保護(hù)骨骼有關(guān)；亦有研究認(rèn)為2型糖尿病可增加某些部位的骨折風(fēng)險(xiǎn)，與糖尿病神經(jīng)病變及血管病變有關(guān)，這類(lèi)研究多來(lái)源于國(guó)外，國(guó)內(nèi)資料較少，再加上我國(guó)2型糖尿病患者的人群特點(diǎn)不同于歐美，非肥胖及超重人群比例相對(duì)較高，腹型和低胰島素分泌的發(fā)病率較低[3]。因此，本研究擬對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松合并2型糖尿病患者進(jìn)行研究，探討2型糖尿病對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者發(fā)生骨折的影響，同時(shí)采用骨轉(zhuǎn)換率指標(biāo)、骨密度(BMD)作為備選預(yù)測(cè)骨折發(fā)生的指標(biāo)進(jìn)行分析，評(píng)估以上指標(biāo)對(duì)預(yù)測(cè)骨折發(fā)生的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月—2016年1月于我院住院及門(mén)診診斷絕經(jīng)后骨折疏松的184名患者作為研究對(duì)象。將2型糖尿病合并絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者92名作為研究組，年齡52～75歲，平均(60.2±5.3)歲。將無(wú)合并2型糖尿病的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者92名作為對(duì)照組，年齡51～75歲，平均(59.5±4.8)歲。隨訪2年后對(duì)兩組患者的骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生率進(jìn)行分析。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者入選標(biāo)準(zhǔn)：①絕經(jīng)后或雙側(cè)卵巢切除的女性；②雙能X線吸收法測(cè)定骨密度滿足T值≤-2.5。 2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)要求符合1999年世界衛(wèi)生組織專(zhuān)家委員會(huì)制定的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)為內(nèi)分泌代謝疾病(如甲旁亢、庫(kù)欣綜合征、甲亢等)、血液系統(tǒng)疾病(如白血病、淋巴瘤、骨骼異常增生等)、慢性腎功能不全、引起骨質(zhì)疏松藥物(如皮質(zhì)激素、肝素、抗驚厥藥、環(huán)孢素等)、結(jié)締組織病(如成骨不全、馬凡綜合征、半胱氨酸血癥等)等原因?qū)е碌睦^發(fā)性骨質(zhì)疏松。

1.2 方法

1.2.1 檢查檢驗(yàn)方法 診斷絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者的骨密度均應(yīng)用雙能X線檢測(cè)進(jìn)行評(píng)估，采用GE公司的Lunar DPX 骨密度儀檢測(cè)腰椎(L2～4)、股骨頸骨密度，過(guò)程按照標(biāo)準(zhǔn)化的雙能X線吸收法操作規(guī)程進(jìn)行，以中國(guó)正常成年女性參照，每位患者相應(yīng)部位計(jì)算T值，計(jì)算公式為：T值=(BMD測(cè)定值-中國(guó)正常成年女性的骨峰值)/中國(guó)正常成年女性骨峰值的標(biāo)準(zhǔn)差。其中如T值≤-2.5診斷為骨質(zhì)疏松[5]。采用ELISA法對(duì)N端中段骨鈣素(N-MID)、抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)、1型膠原羧基端交聯(lián)肽(P1NP)進(jìn)行檢測(cè)，方法按說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。FRAX評(píng)估工具通過(guò)網(wǎng)址：http://www.shef.ac.uk/FRAX/ 獲得，根據(jù)患者的股骨頸骨密度及年齡、身高體重指數(shù)、既往脆性骨折史、抽煙、過(guò)量飲酒等臨床危險(xiǎn)因素進(jìn)行評(píng)估。

1.2.2 隨訪方法 對(duì)兩組研究對(duì)象進(jìn)行年齡、職業(yè)、文化程度、身高體質(zhì)量指數(shù)、絕經(jīng)年數(shù)、懷孕及活產(chǎn)次數(shù)、哺乳時(shí)間、吸煙史(包括具體每天量及年限)、飲酒史(包括具體每天量及年限)、合并其他疾病史(包括高血壓、冠心病 、甲狀腺疾病、慢性肝病、慢性腎病等)、服用藥物史(包括抗癲癇藥物、鎮(zhèn)靜催眠藥、糖皮質(zhì)激素、抗骨質(zhì)疏松藥物等)、骨折史(包括骨折時(shí)間、原因、部位)及直系家屬骨折情況作基線對(duì)比。分析兩組基線可比性后進(jìn)行兩組為期2年的隨訪，其間每半年常規(guī)電話隨訪1次，記錄患者有無(wú)骨折發(fā)生，記錄骨折種類(lèi)(分骨質(zhì)疏松性骨折、暴力性骨折及骨折原因不清3種)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料用中位數(shù)或范圍表示，計(jì)數(shù)資料用構(gòu)成比或率表示。正態(tài)分布數(shù)據(jù)兩組間均數(shù)的比較采用t檢驗(yàn)，多組比較采用方差分析。非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用秩和檢驗(yàn)，率的比較用2檢驗(yàn)，采用Logisitic回歸分析進(jìn)行多因素分析，以Fisher判別法分析危險(xiǎn)因素，P<0.05差異有顯著性。2型糖尿病對(duì)新發(fā)骨折的影響采用COX回歸分析，以新發(fā)骨折為因變量，新發(fā)骨折距離隨訪時(shí)間為時(shí)間變量，以糖尿病分組為自變量，對(duì)年齡、絕經(jīng)年限、既往骨折史等可能危險(xiǎn)因素進(jìn)行COX回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床基線資料比較

對(duì)研究組和對(duì)照組間基線資料進(jìn)行比較，兩組研究對(duì)象在年齡、絕經(jīng)年限、BMI、ALT、CRE、ALP、Ca、P、N-MID的比較上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。研究組的TRAP、P1NP、BMD水平低于對(duì)照組且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，研究組的空腹血糖水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 血糖水平和糖尿病病程與骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)及骨密度相關(guān)性分析

對(duì)研究組血糖水平與骨轉(zhuǎn)換水平進(jìn)行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)無(wú)論校正與否，均呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。校正年齡、絕經(jīng)年限后，血糖水平和骨密度呈顯著性正相關(guān)。糖尿病病程與骨密度呈顯著負(fù)相關(guān)，經(jīng)年齡和絕經(jīng)年限校正后顯著性消失。見(jiàn)表2。

表1 兩組臨床基線資料的比較

注：BMI:身高體質(zhì)量指數(shù)；FPG:空腹血清葡萄糖；ALT:丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶；CRE:肌酐；ALP:堿性磷酸酶；Ca:血鈣；P:血磷，N-MID:N端中段骨鈣素；TRAP:抗酒石酸酸性磷酸酶；P1NP:1型膠原羧基端交聯(lián)肽；LS BMD:腰椎骨密度；FN BMD:股骨頸骨密度

表2 血糖水平和糖尿病病程與骨轉(zhuǎn)換及骨密度相關(guān)性分析

注：N-MID:N端中段骨鈣素；TRAP:抗酒石酸酸性磷酸酶；P1NP:1型膠原羧基端交聯(lián)肽；FN BMD:股骨頸骨密度；LS BMD:腰椎骨密度；r：校正前為Spearman相關(guān)系數(shù)，校正后為偏相關(guān)系數(shù)

2.3 COX回歸分析：2型糖尿病新發(fā)骨折風(fēng)險(xiǎn)

研究組在2年的觀察期中發(fā)生新發(fā)骨折12例(13.0%)，高于對(duì)照組發(fā)生4例(4.3%)，兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.032)見(jiàn)表3。COX回歸分析顯示研究組的總新發(fā)骨折風(fēng)險(xiǎn)高于對(duì)照組(HR=1.786～2.160，P=0.034～0.045)。以研究組新發(fā)骨折為因變量，以年齡、糖尿病病程、絕經(jīng)年限、BMI、ALT、CRE、ALP、Ca、P、N-MID、TRAP、P1NP、BMD為自變量，進(jìn)行逐步Logistic回歸分析，最后顯示糖尿病病程、絕經(jīng)年限、BMD三者的OR均大于1，P<0.05，與新發(fā)骨折發(fā)生呈正相關(guān)，可作為危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表3。

表3 2型糖尿病患者發(fā)生新發(fā)骨折的相關(guān)危險(xiǎn)因素多因素分析

3 討論

目前大多數(shù)研究結(jié)果顯示2型糖尿病患者的骨形成指標(biāo)水平包括N-MID、骨鈣素等，低于非糖尿病人群[6]，病理學(xué)檢查也發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者的骨形成速率也低于正常人群，但亦有部分研究并未發(fā)現(xiàn)2型糖尿病和非糖尿病人群間骨形成指標(biāo)存在差異[7]。骨吸收指標(biāo)水平的研究結(jié)果差異更大，部分研究表明2型糖尿病人群的骨吸收水平低于正常人群，但亦有研究認(rèn)為兩者并無(wú)差異[8]。本研究結(jié)果顯示2型糖尿病人群的骨形成及骨吸收指標(biāo)與非糖尿病人群無(wú)差異，研究結(jié)果的差異一方面與樣本量、種族、血糖代謝水平、糖尿病疾病、使用藥物等因素有關(guān)，另一方面亦可能與2型糖尿病對(duì)不同骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)的影響不同有關(guān)。

研究結(jié)果表明，2型糖尿病患者血糖水平與骨轉(zhuǎn)換水平呈負(fù)相關(guān)。有臨床研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者血糖控制不佳時(shí)，尿中丟失鈣、磷、鎂等微量元素增加，這些礦物質(zhì)是骨鹽的主要成分，過(guò)多丟失可致骨轉(zhuǎn)換率下降[9]。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)高血糖水平可改變鈣與維生素D代謝，同時(shí)影響骨轉(zhuǎn)換水平，從而導(dǎo)致骨骼礦化障礙[7]。有基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)高血糖水平一方面通過(guò)破壞間充質(zhì)干細(xì)胞分化為成骨細(xì)胞的潛能以及抑制成骨基因表達(dá)減少成骨細(xì)胞產(chǎn)生[3]，另一方面高血糖水平可直接抑制成骨細(xì)胞功能，從而骨形成受抑制。另外，高血糖水平還可以促進(jìn)破骨細(xì)胞分化，加速骨吸收[10]。

本研究發(fā)現(xiàn)，在絕經(jīng)后婦女中，2型糖尿病患者的新發(fā)骨折風(fēng)險(xiǎn)明顯高于非糖尿病者，可以認(rèn)為2型糖尿病是骨質(zhì)疏松性骨折的高危因素。探究2型糖尿病骨折風(fēng)險(xiǎn)增高的原因，研究顯示2型糖尿病組的TRAP、P1NP水平低于非糖尿病組，認(rèn)為可能與2型糖尿病對(duì)骨轉(zhuǎn)換的抑制有關(guān)，雖然骨轉(zhuǎn)換水平的抑制可以降低骨量丟失速率，但是也會(huì)導(dǎo)致骨骼修復(fù)創(chuàng)傷的能力減弱，使得骨骼脆性增加，骨強(qiáng)度下降，骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。部分研究同樣證實(shí)了2型糖尿病中骨轉(zhuǎn)換水平的改變與骨折風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[11]。Kanazawa[12]發(fā)現(xiàn)低水平的N-MID跟絕經(jīng)后2型糖尿病骨折風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。Yamamoto[13]則發(fā)現(xiàn)低水平TRAP、P1NP跟2型糖尿病骨折風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。雖然低骨轉(zhuǎn)換水平與新發(fā)骨折風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，但目前研究發(fā)現(xiàn)仍有其他因素，如：晚期糖基化終產(chǎn)物、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1、骨髓中的脂肪成分改變等均可導(dǎo)致2型糖尿病的骨折風(fēng)險(xiǎn)增加[14]。本研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者的BMD水平與對(duì)照組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這與之前多數(shù)研究結(jié)果相同，雖血糖上升對(duì)骨轉(zhuǎn)換有不良影響，但肥胖、高胰島素血癥、胰島素抵抗可能對(duì)BMD有增加作用，兩種作用抵消變成中性影響[15]。

本研究的Logistic回歸分析顯示糖尿病病程、絕經(jīng)年限、BMD三者與新發(fā)骨折發(fā)生呈正相關(guān)，是發(fā)生骨折的危險(xiǎn)因素。糖尿病病程越長(zhǎng)，糖尿病的微血管及大血管并發(fā)癥發(fā)生率越高，高血糖對(duì)機(jī)體骨骼代謝的影響越大，在骨轉(zhuǎn)化、成骨細(xì)胞分化、糖基化終末產(chǎn)物、降糖藥物等方面均對(duì)骨折產(chǎn)生影響。絕經(jīng)后雌激素水平下降 ，破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞活性增強(qiáng)，骨重建率加速，加上成骨細(xì)胞的骨細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致骨形成和骨吸收失去平衡，骨吸收多于骨形成，是絕經(jīng)后骨折疏松的主要發(fā)病機(jī)制。加之絕經(jīng)后卵巢合成的脫氫表雄酮、雄烯二酮及促卵泡素水平下降也與骨丟失有關(guān)[16]。與其他研究相似，我們發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者的骨密度與非糖尿病者無(wú)差異，目前多數(shù)研究提示2型糖尿病患者腰椎及股骨上端骨密度與正常人相比有增高或無(wú)改變，而腰椎骨密度較正常人增高，有大量蛋白尿的糖尿病患者方出現(xiàn)骨密度的下降。而應(yīng)用定量CT研究人群骨骼微結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者的松質(zhì)骨體積及密度與非糖尿病者相同或增高，而皮質(zhì)骨研究的結(jié)果則不盡一致，增高及下降均有報(bào)道。對(duì)于2型糖尿病患者，BMD水平下降導(dǎo)致的骨強(qiáng)度下降，是骨折發(fā)生的主要因素。

綜上所述，我們認(rèn)為2型糖尿病是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松骨折的高危因素之一，2型糖尿病的骨折高風(fēng)險(xiǎn)可能和骨轉(zhuǎn)換水平受抑制有關(guān)，后者可導(dǎo)致骨骼修復(fù)創(chuàng)傷能力受損，骨骼脆性增加，進(jìn)而導(dǎo)致骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，通過(guò)測(cè)定2型糖尿病患者的骨轉(zhuǎn)化指標(biāo)，可能可以早期發(fā)現(xiàn)骨折的高危患者，并通過(guò)選擇合適的抗骨質(zhì)疏松藥物及早實(shí)現(xiàn)骨折的防治。