黃秉文 盧穎瑜 楊惠霞 方詠紅 羅文惠

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松(Postmenopausal Osteoporosis,PMOP)指絕經(jīng)后女性由于雌激素缺乏為主要病因而發(fā)生的骨質(zhì)疏松，是骨質(zhì)疏松中最常見臨床類型，占骨質(zhì)疏松的80%以上[1]。目前2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus,T2DM)與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的關(guān)系受到越來越多的關(guān)注，大量研究表明2型糖尿病可通過影響鈣、磷等礦鹽代謝以及骨微血管供血及降低骨轉(zhuǎn)換及骨質(zhì)量等機制，從而影響骨質(zhì)疏松的發(fā)展[2]。但2型糖尿病是否增加經(jīng)絕后骨質(zhì)疏松骨折的風險未明。有研究認為 2型糖尿病不增加骨折發(fā)生率，與患者體質(zhì)量增加可保護骨骼有關(guān)；亦有研究認為2型糖尿病可增加某些部位的骨折風險，與糖尿病神經(jīng)病變及血管病變有關(guān)，這類研究多來源于國外，國內(nèi)資料較少，再加上我國2型糖尿病患者的人群特點不同于歐美，非肥胖及超重人群比例相對較高，腹型和低胰島素分泌的發(fā)病率較低[3]。因此，本研究擬對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松合并2型糖尿病患者進行研究，探討2型糖尿病對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者發(fā)生骨折的影響，同時采用骨轉(zhuǎn)換率指標、骨密度(BMD)作為備選預(yù)測骨折發(fā)生的指標進行分析，評估以上指標對預(yù)測骨折發(fā)生的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月—2016年1月于我院住院及門診診斷絕經(jīng)后骨折疏松的184名患者作為研究對象。將2型糖尿病合并絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者92名作為研究組，年齡52～75歲，平均(60.2±5.3)歲。將無合并2型糖尿病的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者92名作為對照組，年齡51～75歲，平均(59.5±4.8)歲。隨訪2年后對兩組患者的骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生率進行分析。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者入選標準：①絕經(jīng)后或雙側(cè)卵巢切除的女性；②雙能X線吸收法測定骨密度滿足T值≤-2.5。 2型糖尿病診斷標準要求符合1999年世界衛(wèi)生組織專家委員會制定的2型糖尿病診斷標準[4]。排除標準為內(nèi)分泌代謝疾病(如甲旁亢、庫欣綜合征、甲亢等)、血液系統(tǒng)疾病(如白血病、淋巴瘤、骨骼異常增生等)、慢性腎功能不全、引起骨質(zhì)疏松藥物(如皮質(zhì)激素、肝素、抗驚厥藥、環(huán)孢素等)、結(jié)締組織病(如成骨不全、馬凡綜合征、半胱氨酸血癥等)等原因?qū)е碌睦^發(fā)性骨質(zhì)疏松。

1.2 方法

1.2.1 檢查檢驗方法 診斷絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者的骨密度均應(yīng)用雙能X線檢測進行評估，采用GE公司的Lunar DPX 骨密度儀檢測腰椎(L2～4)、股骨頸骨密度，過程按照標準化的雙能X線吸收法操作規(guī)程進行，以中國正常成年女性參照，每位患者相應(yīng)部位計算T值，計算公式為：T值=(BMD測定值-中國正常成年女性的骨峰值)/中國正常成年女性骨峰值的標準差。其中如T值≤-2.5診斷為骨質(zhì)疏松[5]。采用ELISA法對N端中段骨鈣素(N-MID)、抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)、1型膠原羧基端交聯(lián)肽(P1NP)進行檢測，方法按說明書進行。FRAX評估工具通過網(wǎng)址：http://www.shef.ac.uk/FRAX/ 獲得，根據(jù)患者的股骨頸骨密度及年齡、身高體重指數(shù)、既往脆性骨折史、抽煙、過量飲酒等臨床危險因素進行評估。

1.2.2 隨訪方法 對兩組研究對象進行年齡、職業(yè)、文化程度、身高體質(zhì)量指數(shù)、絕經(jīng)年數(shù)、懷孕及活產(chǎn)次數(shù)、哺乳時間、吸煙史(包括具體每天量及年限)、飲酒史(包括具體每天量及年限)、合并其他疾病史(包括高血壓、冠心病 、甲狀腺疾病、慢性肝病、慢性腎病等)、服用藥物史(包括抗癲癇藥物、鎮(zhèn)靜催眠藥、糖皮質(zhì)激素、抗骨質(zhì)疏松藥物等)、骨折史(包括骨折時間、原因、部位)及直系家屬骨折情況作基線對比。分析兩組基線可比性后進行兩組為期2年的隨訪，其間每半年常規(guī)電話隨訪1次，記錄患者有無骨折發(fā)生，記錄骨折種類(分骨質(zhì)疏松性骨折、暴力性骨折及骨折原因不清3種)。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件，計量資料用中位數(shù)或范圍表示，計數(shù)資料用構(gòu)成比或率表示。正態(tài)分布數(shù)據(jù)兩組間均數(shù)的比較采用t檢驗，多組比較采用方差分析。非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用秩和檢驗，率的比較用2檢驗，采用Logisitic回歸分析進行多因素分析，以Fisher判別法分析危險因素，P<0.05差異有顯著性。2型糖尿病對新發(fā)骨折的影響采用COX回歸分析，以新發(fā)骨折為因變量，新發(fā)骨折距離隨訪時間為時間變量，以糖尿病分組為自變量，對年齡、絕經(jīng)年限、既往骨折史等可能危險因素進行COX回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床基線資料比較

對研究組和對照組間基線資料進行比較，兩組研究對象在年齡、絕經(jīng)年限、BMI、ALT、CRE、ALP、Ca、P、N-MID的比較上無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。研究組的TRAP、P1NP、BMD水平低于對照組且差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，研究組的空腹血糖水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

2.2 血糖水平和糖尿病病程與骨轉(zhuǎn)換指標及骨密度相關(guān)性分析

對研究組血糖水平與骨轉(zhuǎn)換水平進行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)無論校正與否，均呈負相關(guān)關(guān)系。校正年齡、絕經(jīng)年限后，血糖水平和骨密度呈顯著性正相關(guān)。糖尿病病程與骨密度呈顯著負相關(guān)，經(jīng)年齡和絕經(jīng)年限校正后顯著性消失。見表2。

表1 兩組臨床基線資料的比較

注：BMI:身高體質(zhì)量指數(shù)；FPG:空腹血清葡萄糖；ALT:丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶；CRE:肌酐；ALP:堿性磷酸酶；Ca:血鈣；P:血磷，N-MID:N端中段骨鈣素；TRAP:抗酒石酸酸性磷酸酶；P1NP:1型膠原羧基端交聯(lián)肽；LS BMD:腰椎骨密度；FN BMD:股骨頸骨密度

表2 血糖水平和糖尿病病程與骨轉(zhuǎn)換及骨密度相關(guān)性分析

注：N-MID:N端中段骨鈣素；TRAP:抗酒石酸酸性磷酸酶；P1NP:1型膠原羧基端交聯(lián)肽；FN BMD:股骨頸骨密度；LS BMD:腰椎骨密度；r：校正前為Spearman相關(guān)系數(shù)，校正后為偏相關(guān)系數(shù)

2.3 COX回歸分析：2型糖尿病新發(fā)骨折風險

研究組在2年的觀察期中發(fā)生新發(fā)骨折12例(13.0%)，高于對照組發(fā)生4例(4.3%)，兩組比較有統(tǒng)計學差異(P=0.032)見表3。COX回歸分析顯示研究組的總新發(fā)骨折風險高于對照組(HR=1.786～2.160，P=0.034～0.045)。以研究組新發(fā)骨折為因變量，以年齡、糖尿病病程、絕經(jīng)年限、BMI、ALT、CRE、ALP、Ca、P、N-MID、TRAP、P1NP、BMD為自變量，進行逐步Logistic回歸分析，最后顯示糖尿病病程、絕經(jīng)年限、BMD三者的OR均大于1，P<0.05，與新發(fā)骨折發(fā)生呈正相關(guān)，可作為危險因素，見表3。

表3 2型糖尿病患者發(fā)生新發(fā)骨折的相關(guān)危險因素多因素分析

3 討論

目前大多數(shù)研究結(jié)果顯示2型糖尿病患者的骨形成指標水平包括N-MID、骨鈣素等，低于非糖尿病人群[6]，病理學檢查也發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者的骨形成速率也低于正常人群，但亦有部分研究并未發(fā)現(xiàn)2型糖尿病和非糖尿病人群間骨形成指標存在差異[7]。骨吸收指標水平的研究結(jié)果差異更大，部分研究表明2型糖尿病人群的骨吸收水平低于正常人群，但亦有研究認為兩者并無差異[8]。本研究結(jié)果顯示2型糖尿病人群的骨形成及骨吸收指標與非糖尿病人群無差異，研究結(jié)果的差異一方面與樣本量、種族、血糖代謝水平、糖尿病疾病、使用藥物等因素有關(guān)，另一方面亦可能與2型糖尿病對不同骨轉(zhuǎn)換指標的影響不同有關(guān)。

研究結(jié)果表明，2型糖尿病患者血糖水平與骨轉(zhuǎn)換水平呈負相關(guān)。有臨床研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者血糖控制不佳時，尿中丟失鈣、磷、鎂等微量元素增加，這些礦物質(zhì)是骨鹽的主要成分，過多丟失可致骨轉(zhuǎn)換率下降[9]。有動物實驗發(fā)現(xiàn)高血糖水平可改變鈣與維生素D代謝，同時影響骨轉(zhuǎn)換水平，從而導致骨骼礦化障礙[7]。有基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)高血糖水平一方面通過破壞間充質(zhì)干細胞分化為成骨細胞的潛能以及抑制成骨基因表達減少成骨細胞產(chǎn)生[3]，另一方面高血糖水平可直接抑制成骨細胞功能，從而骨形成受抑制。另外，高血糖水平還可以促進破骨細胞分化，加速骨吸收[10]。

本研究發(fā)現(xiàn)，在絕經(jīng)后婦女中，2型糖尿病患者的新發(fā)骨折風險明顯高于非糖尿病者，可以認為2型糖尿病是骨質(zhì)疏松性骨折的高危因素。探究2型糖尿病骨折風險增高的原因，研究顯示2型糖尿病組的TRAP、P1NP水平低于非糖尿病組，認為可能與2型糖尿病對骨轉(zhuǎn)換的抑制有關(guān)，雖然骨轉(zhuǎn)換水平的抑制可以降低骨量丟失速率，但是也會導致骨骼修復創(chuàng)傷的能力減弱，使得骨骼脆性增加，骨強度下降，骨折風險增加。部分研究同樣證實了2型糖尿病中骨轉(zhuǎn)換水平的改變與骨折風險增加相關(guān)[11]。Kanazawa[12]發(fā)現(xiàn)低水平的N-MID跟絕經(jīng)后2型糖尿病骨折風險增加有關(guān)。Yamamoto[13]則發(fā)現(xiàn)低水平TRAP、P1NP跟2型糖尿病骨折風險增加相關(guān)。雖然低骨轉(zhuǎn)換水平與新發(fā)骨折風險相關(guān)，但目前研究發(fā)現(xiàn)仍有其他因素，如：晚期糖基化終產(chǎn)物、胰島素樣生長因子-1、骨髓中的脂肪成分改變等均可導致2型糖尿病的骨折風險增加[14]。本研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者的BMD水平與對照組無統(tǒng)計學差異，這與之前多數(shù)研究結(jié)果相同，雖血糖上升對骨轉(zhuǎn)換有不良影響，但肥胖、高胰島素血癥、胰島素抵抗可能對BMD有增加作用，兩種作用抵消變成中性影響[15]。

本研究的Logistic回歸分析顯示糖尿病病程、絕經(jīng)年限、BMD三者與新發(fā)骨折發(fā)生呈正相關(guān)，是發(fā)生骨折的危險因素。糖尿病病程越長，糖尿病的微血管及大血管并發(fā)癥發(fā)生率越高，高血糖對機體骨骼代謝的影響越大，在骨轉(zhuǎn)化、成骨細胞分化、糖基化終末產(chǎn)物、降糖藥物等方面均對骨折產(chǎn)生影響。絕經(jīng)后雌激素水平下降 ，破骨細胞和成骨細胞活性增強，骨重建率加速，加上成骨細胞的骨細胞凋亡，導致骨形成和骨吸收失去平衡，骨吸收多于骨形成，是絕經(jīng)后骨折疏松的主要發(fā)病機制。加之絕經(jīng)后卵巢合成的脫氫表雄酮、雄烯二酮及促卵泡素水平下降也與骨丟失有關(guān)[16]。與其他研究相似，我們發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者的骨密度與非糖尿病者無差異，目前多數(shù)研究提示2型糖尿病患者腰椎及股骨上端骨密度與正常人相比有增高或無改變，而腰椎骨密度較正常人增高，有大量蛋白尿的糖尿病患者方出現(xiàn)骨密度的下降。而應(yīng)用定量CT研究人群骨骼微結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者的松質(zhì)骨體積及密度與非糖尿病者相同或增高，而皮質(zhì)骨研究的結(jié)果則不盡一致，增高及下降均有報道。對于2型糖尿病患者，BMD水平下降導致的骨強度下降，是骨折發(fā)生的主要因素。

綜上所述，我們認為2型糖尿病是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松骨折的高危因素之一，2型糖尿病的骨折高風險可能和骨轉(zhuǎn)換水平受抑制有關(guān)，后者可導致骨骼修復創(chuàng)傷能力受損，骨骼脆性增加，進而導致骨折風險增加。因此，通過測定2型糖尿病患者的骨轉(zhuǎn)化指標，可能可以早期發(fā)現(xiàn)骨折的高?；颊?，并通過選擇合適的抗骨質(zhì)疏松藥物及早實現(xiàn)骨折的防治。