鄭志宇，張廣浩，霍小林

(1.北京市第三十五中學(xué)，北京 100032；2.中國科學(xué)院電工研究所 生物電磁學(xué)北京市重點實驗室，北京 100190)

1 引 言

經(jīng)顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation，TMS)是一種無創(chuàng)大腦刺激技術(shù)。TMS基于法拉第電磁感應(yīng)原理，利用脈沖磁場作用于大腦，并在皮層中產(chǎn)生感應(yīng)電場，改變神經(jīng)細胞的膜電位，影響腦內(nèi)代謝和神經(jīng)電活動，從而引起一系列生理生化反應(yīng)[1-2]。英國Barker研究組首次驗證了TMS的可行性[3]， Magstim公司生產(chǎn)出第一臺經(jīng)顱磁刺激設(shè)備。2008年10月，美國食品與藥品監(jiān)督管理局(FDA)認證通過了重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)用于治療難治性抑郁癥，2013年12月，美國FDA又認證通過了經(jīng)顱磁刺激用于治療先兆型偏頭痛。在我國，以宣武醫(yī)院、協(xié)和醫(yī)院、安定醫(yī)院為代表的各大醫(yī)院均開展了rTMS治療精神和神經(jīng)疾病的研究，并取得了良好的治療效果。

磁刺激線圈是TMS技術(shù)中的核心組成部分,線圈的種類多種多樣，現(xiàn)階段最常用的兩種線圈為圓形線圈和8字形線圈。隨著TMS技術(shù)的發(fā)展，刺激頻率和強度不斷增加、連續(xù)使用時間不斷增長，線圈發(fā)熱成為了TMS使用中的重大問題。傳統(tǒng)線圈使用的是自然冷卻，沒有附加其它冷卻方式；現(xiàn)階段研究中主要為風(fēng)冷和液冷[4]，液冷又分為水冷和油冷。傳統(tǒng)自然冷卻沒有附加其它冷卻方式的線圈，在高頻下只能工作幾秒鐘，因此只能作為低頻刺激檢測使用，不能用于長時間治療[5]。風(fēng)冷線圈體積龐大，重量大，操作十分不便。液冷雖然操作受到限制但其冷卻效率卻最好。

經(jīng)顱磁刺激的研究與發(fā)展離不開動物實驗。2003年Kanno等對大鼠額葉實施連續(xù)3 d的高頻rTMS，探究了過長時間rTMS作用前后大鼠焦慮行為的改善[6]；2006年Ahmed等探究了rTMS對大鼠學(xué)習(xí)記憶的影響[7]；2013年Schweikard等研究了rTMS作用于清醒自由移動的小鼠伏隔核對單胺類流量的影響[8]；2016年李鑫昌設(shè)計制作了針對于小型實驗動物的“8”字形經(jīng)顱磁刺激線圈[9]。這些實驗線圈沒有冷卻系統(tǒng)，線圈長時間工作之后溫度會直線上升,使線圈電阻上升，電容等量放電時因線圈電阻上升，電流下降，導(dǎo)致刺激效果逐漸降低，所以無法進行高頻重復(fù)磁刺激。而且過高溫度會導(dǎo)致患者被刺激部分燙傷，因此大部分經(jīng)顱磁刺激儀裝有溫控開關(guān)[1]。帶有冷卻系統(tǒng)的經(jīng)顱磁刺激儀可將線圈溫度控制在一定范圍內(nèi)，保證刺激強度穩(wěn)定的同時避免燙傷被試者或?qū)嶒瀯游颷10-11]。而一般臨床上使用的含有冷卻系統(tǒng)的經(jīng)顱磁刺激儀主要應(yīng)用于人體頭部，線圈偏大，在應(yīng)用于大鼠實驗時效率較低。為此本研究設(shè)計一個針對SD大鼠的圓形經(jīng)顱磁刺激線圈及一套完整的液體冷卻系統(tǒng)，并進行動物實驗驗證。

2 方法

2.1 實驗平臺

圖1為本實驗系統(tǒng)的電路框圖，主要由電源、電容、晶閘管、二極管、線圈組成。刺激時由電源給電容充電，然后控制晶閘管S1的閉合頻率以調(diào)控線圈放電頻率，電容值為150 μF。

圖1 實驗系統(tǒng)的簡易電路圖Fig 1 Circuit diagram of the experimental system

2.2 線圈電磁場分析

實驗所需要的磁場由圓形線圈提供，首先測量大鼠的頭部直徑為80 mm，由此確定線圈外徑，擬采用線徑為1 mm的漆包銅線。為了使線圈電感與電容器容值匹配，線圈電感值需要在10～20 μH范圍內(nèi)。根據(jù)平面圓盤形線圈電感公式[12]，線圈電感L為:

(1)

式中，r為線圈平均半徑，s為線圈徑向厚度，N為線圈匝數(shù)，μ為線圈所處介質(zhì)的磁導(dǎo)率。選取線圈平均內(nèi)徑r為55 mm，徑向厚度s為10 mm，匝數(shù)N為10，計算可得線圈電感為11.3 μH，在要求范圍內(nèi)。線圈電阻R約為50 mΩ。

線圈中的電流I隨時間t的變化可表示為:

(2)

式中，V0為電容初始電壓，δ=R/(2L)，ω2=1/(LC)-δ2。電流頻率f=ω/2π=3850 Hz。當(dāng)V0=500 V時，線圈電流最大值約為1830 A。

使用Comsol Multiphysics軟件2維旋轉(zhuǎn)對稱模塊對線圈產(chǎn)生的磁場和感應(yīng)電場進行仿真分析，計算線圈電感。線圈下方感應(yīng)電場仿真結(jié)果見圖2，線圈的電感為10.9 μH。

2.3 線圈外殼設(shè)計與制作

實驗所用線圈外殼內(nèi)包括冷卻與磁刺激兩個系統(tǒng)，其中磁刺激系統(tǒng)緊貼外殼內(nèi)槽下表面。為了保持磁刺激的治療效果，需要進行長時間的通電磁刺激，因此會產(chǎn)生大量的熱，所以外殼材料采用具有良好高溫性能的亞克力制作，在手柄處還可以包裹絕緣性極佳的纖維樹脂，圖3為線圈外殼的solidworks 3D設(shè)計圖。外殼包括三個零件，手柄、連接槽、冷卻槽。 冷卻槽內(nèi)徑55 mm，外徑80 mm,進液口和出液口各一個，直徑均為4 mm，進液口和出液口分別位于中線兩側(cè)，用擋板隔開，進液口緊貼冷卻槽表面，出液口高于進液口，進液口和出液口垂直距離為2 mm，保證冷卻槽內(nèi)的液體能夠完全浸沒線圈。液體有進液口流入，沿逆時針方向流動，帶走線圈熱量，從出液口流出。

圖2 仿真模擬感應(yīng)電場分布Fig 2 The simulation result of electric field distribution

圖3 線圈外殼的solidworks 3D設(shè)計圖Fig 3 The 3D design of the coil shell

2.4 冷卻系統(tǒng)

根據(jù)焦耳定律，電流通過電阻為R的線圈，一次刺激的通電時間為tp，tp=2π/ω，所產(chǎn)生的熱量QC與電流有效值的平方成正比，將線圈發(fā)放一個脈沖的波形近似為一個周期的正弦波:

(3)

Im為線圈電流的最大值。

設(shè)QL為冷卻液體所吸收的熱量，C為冷卻液體的比熱，m為冷卻液體質(zhì)量，由圖3中的設(shè)計參數(shù)計算可得m=26 g，ΔT為溫度的變化量，則有:

QL=CmΔT

(4)

假設(shè)冷卻液體吸收熱效率為α，則:

QL=αQC

(5)

實驗中刺激頻率很高，一組刺激的時間很短，可以忽略此時間內(nèi)的液體流動。設(shè)磁刺激組間間隔為tg，在此期間，新流入的液體與吸收熱量后的液體混合并降低液體溫度。設(shè)液體流速為v，在tg時間內(nèi)新流入初始溫度為T0的液體質(zhì)量為:

Δm=ρvtg

(6)

流出液體質(zhì)量也為Δm，為了方便計算，將流出液體溫度近似為T0+ΔT。那么液體混合后的溫度為

Th=((T0+ΔT)(m-Δm)+T0Δm) /m

(7)

實驗中每組刺激脈沖數(shù)為Ng，組件間隔為tg，總的刺激組數(shù)為N。那么，每組刺激結(jié)束后的溫升為:

ΔT=0.5αNIm2Rtp/mC=2.38℃

(8)

考慮每組刺激結(jié)束后新流入液體與溫升后液體的混合，則第一組刺激結(jié)束后液體溫度為:

T1=((T0+ΔT)(m-Δm)+T0Δm)/m

(9)

第二組刺激結(jié)束后液體溫度為:

T2=((T1+ΔT)(m-Δm)+T0Δm)/m

(10)

依此類推，可得到所有刺激結(jié)束后的液體溫度：

TNg=((TNg-1+ΔT)(m-Δm)+T0Δm)/m

(11)

式(1)～(11)中的參數(shù)值見表1。

表1 計算參數(shù)值

選取線圈漆包銅線直徑為1.060 mm,電阻率為0.0172 Ω·m，纏繞10匝。計算可得不同流量下，每組刺激后冷卻液溫度的變化見圖4。

由圖可見，經(jīng)過10組、每組10次刺激后，冷卻液流量在5745 μL/min時其溫度可低于35℃。由此確定實驗時的冷卻液流量。

2.5 線圈感應(yīng)電場測試

在平行于線圈表面的平面上，圓形線圈產(chǎn)生的感應(yīng)電場的等勢線為一組同心圓，與圓形線圈同軸。因此制作一組與圓形刺激線圈同軸的圓形測試線圈，測量每個測試線圈兩端的感應(yīng)電動勢，感應(yīng)電動勢與測試線圈周長的比值即為感應(yīng)電場大小。

圖4 不同冷卻液流速下其溫度的變化Fig 4 Liquid temperature under different velocity

3 結(jié)果與討論

3.1 線圈制作

實驗所需要的磁場由圓形線圈提供，測量大鼠的頭部直徑為80 mm，確定線圈外徑。選用了直徑為1.060 mm漆包銅線。使用模具纏繞10匝。

實驗線圈選用模具手工纏繞的方式制作，模具由3D打印成型制作。圖5為線圈模具的3D模型。

圖5 線圈纏繞模具的3D模型圖Fig 5 The 3D model of coil skeleton

3.2 線圈測試結(jié)果

實驗使用E4980A 精密LCR表(20 Hz～2 MHz)測量線圈電感。實際測量出線圈電感為12.37 μH，與理論計算、仿真結(jié)果大致相符，并且與磁刺激主機電容相匹配，由此可得線圈參數(shù)符合磁刺激要求。

使用Picoscope 6402d示波器測量線圈對不同距離的銅線產(chǎn)生的感應(yīng)電動勢，實驗采用了距線圈上表面1、10、21 mm三個位置，電容電壓為500 V。

圖6為線圈測量結(jié)果與仿真模擬計算的對比，因變量E為產(chǎn)生的感應(yīng)電場，自變量為距中心點距離r。仿真圖中，在距離中心點30～35 mm的位置產(chǎn)生的感應(yīng)電場最大，感應(yīng)電場測量數(shù)據(jù)表示出同樣的趨勢，因此，可以大致證明本研究所繞制線圈磁場參數(shù)符合需求。對比距離線圈不同距離所產(chǎn)生的感應(yīng)電場，距離越遠產(chǎn)生的感應(yīng)電場越小，從而得出距離越遠對磁場的削弱作用越大。因此在刺激的過程中應(yīng)盡量靠近刺激目標(biāo)。

圖6 感應(yīng)電場仿真模擬與測量結(jié)果Fig 6 The measured induced electric field and simulation results

3.3 溫度測量結(jié)果

本實驗所選用比熱容約為2.1x103J /(kg℃)的變壓器油作為熱量導(dǎo)體 ，此種液體比熱大、散熱和絕緣性能良好，適宜高頻重復(fù)通電的冷卻液體。冷卻系統(tǒng)使用Longerpump牌的BT100-1L兩通道蠕動泵，循環(huán)系統(tǒng)流速設(shè)定為5745 μL/min。使用福祿克(FLUKE)MT4 MAX紅外測溫儀測量線圈在無冷卻裝置、常溫油冷卻裝置以及低溫油冷卻下各個點的溫度，取平均值。每次刺激10組，每組10個脈沖，刺激頻率為10 Hz，組件間隔5 s，電容電壓500 V。刺激開始前，每組刺激結(jié)束后分別測量線圈下表面溫度和冷卻液溫度。

常溫液體冷卻時初始溫度為25.5℃，線圈下表面、冷卻液在不同刺激組數(shù)完成后的溫度對比，見圖7、圖8。

圖7 下表面溫度Fig 7 The temperature of lower surface

圖8 冷卻液溫度Fig 8 The temperature of cooling liquid

自變量為刺激重復(fù)刺激組數(shù)N，因變量為結(jié)束溫度T(℃)。明顯看出液體冷卻裝置效果明顯，在常溫液態(tài)油冷卻下，線圈下表面溫度能穩(wěn)定在45℃以下，冷卻液溫度能穩(wěn)定在35℃以下，且其電阻并未出現(xiàn)較大變化，可以實現(xiàn)穩(wěn)定的長時間高頻重復(fù)刺激。

3.4 動物實驗驗證結(jié)果

本實驗選取一只成年SD大鼠(250 g)，使用1 mL戊巴比妥鈉對大鼠進行麻醉將其作為實驗對象，對其進行電壓為500 V、頻率為10 Hz、每次10組、每組10次脈沖的高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激，見圖9。在刺激大鼠腦部的過程中，其頸部出現(xiàn)輕微的抖動；刺激大鼠脖頸部的過程中其身體出現(xiàn)強烈抖動。表明本實驗系統(tǒng)能在大鼠皮層中產(chǎn)生感應(yīng)電場，并能改變皮層神經(jīng)細胞的膜電位。證明本系統(tǒng)具有明顯的刺激效果。在整個實驗過程中，線圈下表面溫度一直不高于動物體溫，線圈溫度幾乎對線圈電阻沒有影響，證明冷卻系統(tǒng)能夠達到實驗要求。

圖9 SD大鼠刺激實驗Fig 9 The SD rat stimulation experiment

4 結(jié)論

本研究以設(shè)計小型動物實驗用經(jīng)顱磁刺激系統(tǒng)專用線圈為目標(biāo)，以刺激面積大、同等輸出刺激作用強為設(shè)計原則，通過計算機仿真計算確定了線圈的最優(yōu)尺寸和具體參數(shù)(包括線圈匝數(shù))，據(jù)仿真模擬參數(shù)以及3D打印技術(shù)優(yōu)化設(shè)計并研制了小型實驗動物專用線圈及其封裝，并以動物實驗證明線圈的有效性。根據(jù)焦耳定律及比熱公式，優(yōu)化設(shè)計了一套針對試驗線圈的液體冷卻系統(tǒng)。實驗表明冷卻系統(tǒng)具有良好的冷卻效率。在常溫液壓油冷卻下，線圈下表面溫度能穩(wěn)定在45℃以下，冷卻液能穩(wěn)定在35℃以下，且其電阻并未出現(xiàn)較大變化，表明我們研制的帶有冷卻裝置TMS線圈系統(tǒng)，可以滿足較長時間工作的重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)要求。實驗結(jié)果為rTMS的動物實驗及未來應(yīng)用提供重要的科學(xué)依據(jù)。