李娜 陳奇 孟志劍

乙型肝炎病毒(HBV)所致早期肝衰竭為臨床常見急危重癥之一，流行病學(xué)相關(guān)調(diào)查顯示每年因HBV所致肝衰竭死亡患者高達(dá)100萬人左右；且經(jīng)常規(guī)內(nèi)科治療后其病死率仍高達(dá)50%～80%，對(duì)患者生命安全造成極大威脅[1]。臨床已有多項(xiàng)研究證實(shí)采用抗病毒藥物治療，可在短時(shí)間內(nèi)快速改善患者肝功能，延長其生存時(shí)間[2-3]。恩替卡韋為一線抗病毒藥物，具有療效確切、起效迅速等優(yōu)勢(shì)，對(duì)HBV多聚酶具有強(qiáng)效抑制作用，可在短時(shí)間內(nèi)快速抑制HBV復(fù)制，促進(jìn)HBV DNA轉(zhuǎn)陰，促進(jìn)癥狀消退。但長期使用大劑量恩替卡韋易產(chǎn)生耐藥性，導(dǎo)致部分患者效果欠佳。注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉具有保護(hù)溶酶體膜、肝細(xì)胞膜、線粒體的作用，可促進(jìn)肝細(xì)胞再生，改善患者臨床癥狀?；诖?，本研究將注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉與恩替卡韋聯(lián)合應(yīng)用于HBV所致早期肝衰竭患者，探討二藥聯(lián)合使用治療效果及對(duì)患者癥狀改善及凝血功能的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取我院2016年11月至2018年1月收治的81例HBV所致早期肝衰竭患者，按照隨機(jī)數(shù)表法分組，對(duì)照組40例，女16例，男24例；年齡30～70歲，平均年齡(45.60±10.10)歲。觀察組41例，女16例，男25例；年齡32～71歲，平均年齡(46.80±10.30)歲。比較兩組基線資料，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 與《診斷學(xué)》中肝衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)相符合[4]，且均由HBV引起；對(duì)本研究所用藥物成分無禁忌；知曉同意本研究。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 人類免疫缺陷病毒或其他病毒引起的肝衰竭；合并心腦血管疾??；合并藥物性肝損傷或自身免疫性肝炎。

1.4 治療方法

1.4.1 基礎(chǔ)治療 均給予異甘草酸鎂、還原型谷胱甘肽、丁二磺酸腺苷蛋氨酸等治療。

1.4.2 對(duì)照組 口服0.5 mg恩替卡韋(海南中和藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20100064)，1次/d，持續(xù)治療8周。

1.4.3 觀察組 于以上基礎(chǔ)上靜脈滴注60～80 mg注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉(國藥集團(tuán)容生制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20070007)治療，1次/d，每間隔3 d劑量減半，直至10 mg/d，以此劑量繼續(xù)治療，共治療8周。

1.4.4 指標(biāo)檢測(cè) 抽取空腹靜脈血3 mL，以3 000 r/min轉(zhuǎn)速離心處理10～15 min(10 cm離心半徑)，采用希森美康全自動(dòng)血凝分析儀(CS2000i型)測(cè)定纖維蛋白原(FIB)水平，并測(cè)定部分凝血酶時(shí)間(APTT)、凝血酶原時(shí)間(PT)。

1.5 評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 治療8周后癥狀體征加重或無改善，凝血酶原時(shí)間活動(dòng)度(PTA)及血清總膽紅素(TBil)無改變?yōu)闊o效；癥狀體征較治療前有所好轉(zhuǎn)，PTA上升至40%及以上，TBil下降10倍以下為好轉(zhuǎn)；癥狀體征基本消失，PTA及TBil恢復(fù)正常為顯效[5]?？傆行剩?好轉(zhuǎn)＋顯效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.6 觀察指標(biāo) ①療效。②治療前、治療8周后APTT、PT及FIB變化情況。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 通過SPSS 19.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以(±s)表示，t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用率表示，行χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較 觀察組總有效率92.68%明顯高于對(duì)照組75.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05，表1)。

表1 兩組患者療效比較[n(%)]

2.2 兩組患者凝血功能比較 治療8周后觀察組APTT、PT短于對(duì)照組，F(xiàn)IB水平高于對(duì)照組(P＜0.05，表2)。

表2 兩組患者凝血功能比較(±s)

表2 兩組患者凝血功能比較(±s)

組別 例數(shù) 時(shí)間 APTT/s PT/s FIB/(g·L-1)觀察組 41 治療前 52.51±7.31 23.71±5.22 1.02±0.21對(duì)照組 40 52.40±6.95 24.70±4.54 1.07±0.24 t值 0.069 0.910 0.999 P值 0.945 0.366 0.321觀察組 41 治療8周后 35.20±4.77 16.20±2.09 3.40±0.60對(duì)照組 40 41.62±4.08 19.30±2.04 2.70±0.59 t值 6.502 6.753 5.293 P值 0.000 0.000 0.000

3 討論

HBV引發(fā)的肝衰竭具有發(fā)病率高、病情重、治療難度大、預(yù)后效果差、病死率高等特點(diǎn)，為導(dǎo)致我國肝臟疾病患者死亡的主要原因之一[6-7]。選取合理有效且毒副作用小藥物清除機(jī)體內(nèi)HBV，減輕患者肝纖維化及肝細(xì)胞炎癥反應(yīng)，減緩肝臟失代償期，防止毒性物質(zhì)蓄積引發(fā)肝性腦病，改善肝功能，降低病死率為其基本治療原則。

恩替卡韋作為環(huán)戊基鳥嘌呤核苷類藥物，可在機(jī)體內(nèi)磷酸化為三磷酸鹽，抑制HBV多聚酶啟動(dòng)、HBV DNA復(fù)制及正鏈合成，促進(jìn)乙肝e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換，改善肝細(xì)胞炎癥狀態(tài)。本研究發(fā)現(xiàn)對(duì)照組采用恩替卡韋治療后臨床癥狀明顯改善，治療總有效率為75.00%，印證了恩替卡韋治療HBV所致早期肝衰竭的有效性，但仍有高達(dá)25%的患者效果不理想，這可能與單純采用恩替卡韋治療，難以將患者體內(nèi)的HBV完全清除有關(guān)，因此臨床需結(jié)合其他藥物，以徹底清除HBV，強(qiáng)化治療效果。

甲潑尼龍琥珀酸鈉是一種糖皮質(zhì)激素免疫抑制劑，對(duì)免疫應(yīng)答具有強(qiáng)效抑制作用，靜脈注射進(jìn)入機(jī)體后可快速對(duì)抗機(jī)體過強(qiáng)的免疫反應(yīng)，緩解肝損傷；可抑制白細(xì)胞介素-6等炎癥因子分泌合成，促進(jìn)炎性細(xì)胞凋亡，拮抗巨噬細(xì)胞對(duì)抗原的吞噬作用，破壞、解體淋巴細(xì)胞，并使淋巴細(xì)胞移出血管，減少血管中淋巴細(xì)胞含量，抑制細(xì)胞免疫，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素耐受能力；同時(shí)該藥物不經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化，可有效減輕患者肝臟負(fù)擔(dān)。與恩替卡韋聯(lián)合使用可發(fā)揮藥物間協(xié)同效應(yīng)，互增藥效，徹底清除機(jī)體內(nèi)HBV，從而提高療效。本研究發(fā)現(xiàn)觀察組治療總有效率高于對(duì)照組(P＜0.05)，可見恩替卡韋與注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉聯(lián)合治療HBV所致早期肝衰竭，效果確切。

近年來有學(xué)者研究指出多數(shù)肝衰竭患者伴有不同程度的凝血功能障礙；而凝血功能異常不僅直接影響肝細(xì)胞再生，且可導(dǎo)致肝細(xì)胞持續(xù)壞死，加重肝衰竭[8-9]?？鼓镔|(zhì)增加及凝血因子消耗過多、合成減少等為導(dǎo)致肝衰竭患者凝血功能異常的主要原因。FIB是一種重要的凝血因子，主要由肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞合成，正常情況下其在肝細(xì)胞中呈低表達(dá)狀態(tài)，但當(dāng)機(jī)體發(fā)生炎癥病變或損傷時(shí)其水平會(huì)異常降低；APTT、PT可分別反映患者內(nèi)、外源性凝血因子功能[10]。筆者發(fā)現(xiàn)觀察組治療8周后PT、APTT短于對(duì)照組，F(xiàn)IB高于對(duì)照組(P＜0.05)，可見注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉輔助恩替卡韋有助于改善HBV所致肝衰竭患者凝血功能。

綜上所述，甲潑尼龍琥珀酸鈉與恩替卡韋聯(lián)合應(yīng)用于HBV所致早期肝衰竭患者，效果顯著，可改善患者凝血功能，值得推廣應(yīng)用。