付晶，施陽，王一凡，許海東，代正

(四川省人民醫(yī)院，1.急診內(nèi)科；2.急診監(jiān)護(hù)室，四川 成都 610000)

氧化樂果又名氧樂果，化學(xué)名O,O-二甲基-S-[2-(甲胺基)-2-氧代乙基]硫代磷酸酯，對(duì)害蟲、螨類等具有很強(qiáng)的觸殺作用，廣泛應(yīng)用于農(nóng)業(yè)生產(chǎn)。我國是農(nóng)業(yè)大國，氧化樂果所致的急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒(acute organophosphorus pesticide poisoning，AOPP)十分常見[1]。最新《急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒診治臨床專家共識(shí)》(2016年)[2]明確指出：我國有機(jī)磷農(nóng)藥譜使用廣泛，包括氧化樂果、敵敵畏、甲胺磷、1 605等數(shù)十種，且作為世界范圍內(nèi)AOPP高發(fā)國家，占臨床中毒病例的20%～50%，病死率可達(dá)3%～40%。已有臨床經(jīng)驗(yàn)表明，氧化樂果等有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者具有發(fā)病急、病情進(jìn)展快等特點(diǎn)，且治療過程中易出現(xiàn)反跳，部分病情嚴(yán)重者易出現(xiàn)多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)，治療較為困難，病死率高[3-4]。血液灌流(hemoperfusion，HP)是指血液借助體外循環(huán)通過具有廣譜解毒效應(yīng)或固定特異性配體的吸附劑裝置，清除血液中的內(nèi)源性或外源性致病物質(zhì)達(dá)到血液凈化的目的[5]，目前主要用于終末期腎病、搶救藥物過量和毒物中毒等治療，但國內(nèi)外對(duì)HP治療AOPP尚存在一定爭(zhēng)議。為尋找優(yōu)化臨床治療的途徑和改善患者預(yù)后，本研究對(duì)70例氧化樂果中毒患者設(shè)置隨機(jī)分組對(duì)照實(shí)驗(yàn)，旨在探討HP治療對(duì)血液膽堿酯酶(cholinesterase，ChE)活性影響及評(píng)價(jià)毒物清除作用，報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

收集四川省人民醫(yī)院2016年1月至2017年12月急診科收治的70例氧化樂果中毒患者，隨機(jī)數(shù)表將其分為HP組和非HP組，每組各35例。其中HP組中，男性16例，女性19例；年齡22～64歲，平均(46.3±10.2)歲；服毒至入院急救間隔時(shí)間30 min～3.5 h，平均(2.1±0.7)h。觀察組中，男性14例，女性21例；年齡25～61歲，平均(46.1±9.6)歲；服毒后至入院間隔時(shí)間20 min～3 h，平均(2.0±0.9)h。本研究經(jīng)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，兩組氧化樂果中毒患者在性別、年齡、服毒至入院時(shí)間方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)入院后由本院資深急診醫(yī)師，結(jié)合臨床癥狀體征、有機(jī)磷農(nóng)藥接觸情況、實(shí)驗(yàn)室檢查等結(jié)果，嚴(yán)格按照中國醫(yī)師協(xié)會(huì)急診醫(yī)師分會(huì)制定的《急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒診治臨床專家共識(shí)》(2016年)標(biāo)準(zhǔn)和第3版《急診內(nèi)科學(xué)》[6]標(biāo)準(zhǔn)確診；(2)均為口服中毒；(3)患者或家屬簽署研究知情同意書。排除其他原因如中樞性呼吸衰竭或氣道因素所致周圍性呼吸衰竭。

1.2 方法

1.2.1 非HP組 患者入院后均及時(shí)給予反復(fù)洗胃、利尿、導(dǎo)瀉、吸氧、補(bǔ)液、補(bǔ)充維生素、糾正水電解質(zhì)紊亂和酸堿失衡等常規(guī)處理，胃管插管困難者行胃造瘺置管洗胃，出現(xiàn)呼吸衰竭患者及時(shí)給予氣管插管、氣管切開和輔助通氣等措施。應(yīng)用足量ChE復(fù)能劑和快速阿托品化，根據(jù)患者情況酌情調(diào)整阿托品劑量，阿托品微量泵維持。治療期間密切監(jiān)測(cè)生命體征、中毒癥狀情況，積極做好腦水腫、肺水腫等對(duì)癥處理。

1.2.2 HP組 上述常規(guī)處理基礎(chǔ)上，入院2～3 h內(nèi)給予HP治療，右側(cè)股靜脈或鎖骨下單針雙腔管穿刺建立血管通路，HP儀器采用瑞典Gambro公司生產(chǎn)150C碳腎，低分子肝素做抗凝劑，血流速度150～200 mL/min。每次HP時(shí)間100～120 min，且每次灌流后及時(shí)補(bǔ)充200 mL新鮮血。若患者出現(xiàn)ChE波動(dòng)下降或持續(xù)低水平等癥狀體征時(shí)再次行HP治療，HP間隔時(shí)間酌情選擇12～24 h。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)觀察兩組昏迷時(shí)間、阿托品用量、住院時(shí)間情況；(2)分別于治療前、治療1 d、治療3 d時(shí)檢測(cè)血液ChE活性變化，檢測(cè)儀器為美國BeckmanDXC全自動(dòng)生化分析儀，嚴(yán)格按說明書操作。血液ChE活性正常參考范圍：5 000～10 000 U/L；(3)于治療前后檢測(cè)血液氧化樂果濃度，以評(píng)估血液毒物清除效果。檢測(cè)儀器選用美國惠普公司HP-5890氣相色譜儀，取抗凝血3 mL低溫保存，采用氣相色譜儀法檢測(cè)；(4)統(tǒng)計(jì)兩組患者治療期間出現(xiàn)反跳、中間綜合征(intermediate syndrome，IMS)及治療后存活率等預(yù)后轉(zhuǎn)歸情況。反跳判定標(biāo)準(zhǔn)：癥狀消失或恢復(fù)過程中，突然出現(xiàn)再次中毒的臨床指征。IMS診斷標(biāo)準(zhǔn)：出現(xiàn)以肌無力為主要表現(xiàn)的綜合征，發(fā)病時(shí)間位于急性膽堿能危象消失之后和遲發(fā)周圍神經(jīng)病之前。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者昏迷時(shí)間、阿托品用量與住院時(shí)間比較

HP組昏迷時(shí)間、阿托品用量及住院時(shí)間分別較非HP組低，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者昏迷時(shí)間、阿托品用量與住院時(shí)間比較±s)

*P<0.05，與非HP組比較。

2.2 兩組患者血清ChE活性檢測(cè)比較

兩組患者治療前血清ChE活性，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療1 d、3 d時(shí)均有明顯升高(P<0.05)；HP組治療1 d、3 d時(shí)血清ChE活性均較非HP高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.3 兩組患者血液毒物濃度檢測(cè)比較

兩組患者治療前血液氧化樂果濃度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療3 d后均有顯著下降(P<0.05)；HP組治療3 d時(shí)血液毒物濃度下降較非HP更為顯著，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表2 兩組患者血清ChE活性檢測(cè)比較±s，U/L)

*P<0.05，與同組治療前比較；#P<0.05，與非HP組比較。

表3 兩組患者血液氧化樂果濃度檢測(cè)比較±s，mg/L)

*P<0.05，與同組治療前比較；#P<0.05，與非HP組比較。

2.4 兩組患者預(yù)后情況比較

HP組治療后逐漸好轉(zhuǎn)，臨床癥狀體征消失，無死亡病例，非HP組有1例因病情嚴(yán)重，治療2 d時(shí)出現(xiàn)MODS癥狀，治療無效死亡，兩組存活率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；HP組治療過程中反跳發(fā)生率、IMS發(fā)生率均低于非HP組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療預(yù)后情況比較[n(%)]

*P<0.05，與非HP組比較。

3 討論

臨床中以氧化樂果中毒為代表的AOPP并不少見，目前對(duì)于此類患者的治療策略，已形成了以復(fù)能劑和適量阿托品為主的急救方案，對(duì)輕中度中毒患者療效滿意，但對(duì)于部分急性重度中毒患者，仍存在一定的死亡風(fēng)險(xiǎn)[7]。近些年來血液凈化技術(shù)迅速發(fā)展，HP治療AOPP的應(yīng)用價(jià)值逐漸凸顯，體現(xiàn)出儀器設(shè)備及操作簡單、費(fèi)用經(jīng)濟(jì)、見效快等優(yōu)點(diǎn)[8]。但目前醫(yī)學(xué)上對(duì)HP用于AOPP治療仍存在一定爭(zhēng)議[9]，比如有觀點(diǎn)認(rèn)為輕中度AOPP患者接受常規(guī)經(jīng)典治療能取得滿意療效，而對(duì)于急性重度AOPP患者采用HP治療，其療效尤其是存活率并非絕對(duì)具有顯著優(yōu)勢(shì)，因此建議臨床慎用。還有觀點(diǎn)認(rèn)為對(duì)于入院時(shí)中毒癥狀并不嚴(yán)重的患者并不必要行HP治療，僅當(dāng)出現(xiàn)昏迷加重或估計(jì)毒物達(dá)到致死劑量時(shí)應(yīng)接受HP治療。但大多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為AOPP患者中毒后大多立即被送至入院，中毒程度可能短時(shí)間并不嚴(yán)重，而入院后經(jīng)過一段時(shí)間會(huì)逐漸加重中毒癥狀，并繼發(fā)相關(guān)危險(xiǎn)并發(fā)癥如MODS、IMS等，提示以入院時(shí)的中毒程度作為是否接受HP治療的標(biāo)準(zhǔn)顯得并不合理。因此有觀點(diǎn)主張，AOPP患者入院后均應(yīng)接受HP治療，促進(jìn)病情轉(zhuǎn)歸和改善預(yù)后[10]。

本研究結(jié)合實(shí)際情況，選取近兩年收治較多的氧化樂果中毒患者70例對(duì)照研究，取得積極成果。本研究顯示和非HP組比較，HP組昏迷時(shí)間、阿托品用量、住院時(shí)間均明顯縮短，和文獻(xiàn)報(bào)道[11]結(jié)論一致。臨床救治中發(fā)現(xiàn)HP治療前維持阿托品化往往需要大劑量，而HP后給藥劑量明顯減少，微量泵給藥能較好維持阿托品化。氧化樂果口服后進(jìn)入體內(nèi)與ChE結(jié)合，可引起磷脂?；憠A酶的水解乙酰膽堿能力喪失，最終導(dǎo)致ChE表達(dá)降低，因此臨床救治中常將ChE表達(dá)常作為病情的重要監(jiān)測(cè)指標(biāo)[12]。HP組治療1 d、3 d的血清ChE活性升高更為顯著，治療3 d時(shí)血液氧化樂果濃度檢測(cè)也顯著較低，和研究結(jié)論相吻合，提示HP對(duì)恢復(fù)血清ChE活性和清除血液毒物效果顯著。研究HP所用的灌流器為活性炭，表面積1 000 m2/g，遠(yuǎn)高于傳統(tǒng)吸附材料吸附樹脂的500 m2/g，對(duì)不同大小分子毒物均具有較好的吸附能力。而且HP不僅能清除游離毒物，還能清除和蛋白質(zhì)結(jié)合的毒物，對(duì)脂溶性和水溶性的毒物均具有較強(qiáng)的清除效果[13]。但需要強(qiáng)調(diào)的是，HP治療僅僅只是針對(duì)毒物清除，對(duì)恢復(fù)血清ChE活性并不產(chǎn)生直接作用，但HP能清除血液中過多的有機(jī)磷，有助于減輕毒物對(duì)酶的抑制，進(jìn)而促進(jìn)血清ChE活性的好轉(zhuǎn)[14]。研究顯示兩組患者存活率無顯著差異，但HP組反跳、IMS發(fā)生率均低于非HP組，說明HP治療對(duì)促進(jìn)AOPP患者穩(wěn)定康復(fù)、降低危險(xiǎn)并發(fā)癥效果顯著。原因是經(jīng)典搶救方案雖然早期能有效緩解乙酰膽堿堆積所致的中毒癥狀體征，但本身并不能清除體內(nèi)毒物和有效恢復(fù)血清ChE，隨服毒時(shí)間推移，脂肪等組織中毒物含量轉(zhuǎn)移至血液，導(dǎo)致再次出現(xiàn)中毒癥狀。此外大劑量使用阿托品，可能會(huì)抑制乙酰膽堿的反饋調(diào)節(jié)機(jī)制，加重中毒癥狀和反跳、IMS發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[15]。

綜上所述，常規(guī)經(jīng)典搶救方案治療氧化樂果中毒存在些許不足，入院后及時(shí)給予HP治療有助于恢復(fù)血清ChE活性和清除血液毒物，對(duì)促進(jìn)病情轉(zhuǎn)歸、改善預(yù)后等應(yīng)用價(jià)值顯效。