鄒亞麗，王婷婷，唐慧安，呼麗萍，王弋博

（天水師范學(xué)院 生物工程與技術(shù)學(xué)院，天水師范學(xué)院新型分子材料設(shè)計與功能重點實驗室，甘肅大櫻桃工程技術(shù)研究中心；甘肅 天水 741001）

糖尿病是由于胰島β細(xì)胞分泌的胰島素不足或機體中胰島素作用障礙而引發(fā)的一種慢性代謝疾病，臨床表現(xiàn)為血糖升高、尿糖陽性及糖耐量降低，隨著病程延長會引起糖尿病性視網(wǎng)膜病變、糖尿病性神經(jīng)病變等并發(fā)癥。2017年國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示糖尿病已呈現(xiàn)上升和年輕化發(fā)展趨勢，嚴(yán)重威脅著人體健康。

臨床常用的降糖藥物主要有胰島素及其類似物、α-葡萄糖苷酶抑制劑、二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑、磺脲酰類胰島素促泌劑、噻唑烷酮類、雙胍類、非磺脲類胰島素促泌劑、胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑等八類。[1-3]但長期使用這些降糖藥物所引起的不良反應(yīng)也時有發(fā)生，如胰島素治療的患者體內(nèi)會產(chǎn)生針對胰島素的特異性抗體和細(xì)胞免疫反應(yīng)，促泌劑藥物中磺脲類可能會引起低血糖及神經(jīng)系統(tǒng)損害等情況，噻唑烷酮類易引起水腫、體重增加，雙胍類藥物對腸胃損害嚴(yán)重，易造成消化不良，α-葡萄糖苷酶抑制劑通過其競爭性抑制作用，降低體內(nèi)麥芽糖酶、葡萄糖淀粉酶和蔗糖酶的活性，延緩淀粉、蔗糖及麥芽糖等在小腸分解，減緩餐后的血糖上升，但會引起胃脹氣、腹痛等不良反應(yīng)。[4]因此，尋找藥效好且副作用小的新型降糖藥物已成為國內(nèi)外研究的熱點。

上個世紀(jì)研究人員發(fā)現(xiàn)釩化合物可以參與機體對血糖濃度的調(diào)控，有效降低血糖，且其生理功能多樣，可以有效抑制癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、增殖，并誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，對心血管疾病、炎癥等均有一定治療作用，[5-6]有可能成為新型口服糖尿病治療藥物。本文綜述了近年來抗糖尿病釩化合物的類型、抗糖尿病作用機理及其對機體毒害作用的研究進展，旨在為抗糖尿病釩化合物進一步研究與開發(fā)提供參考。

1 抗糖尿病釩化合物類型

釩化合物分為有機釩化合物和無機釩化合物兩大類。研究人員對抗糖尿病釩化合物的研究最初多傾向于無機類，近年來對有機釩化合物的研究明顯增多。1977年，美國生物學(xué)家在ATP制藥過程中無意發(fā)現(xiàn)，混入其中的雜質(zhì)釩酸鹽對ATP酶具有抑制作用，進一步研究后發(fā)現(xiàn)釩具有類胰島素作用。[7]1980年后，不同生物學(xué)家用釩酸鹽進行小鼠試驗，均發(fā)現(xiàn)糖尿病小鼠的尿糖有明顯降低。研究人員用釩酸鹽模擬胰島素利用老鼠脂肪細(xì)胞進行實驗，結(jié)果表明釩酸鹽可以刺激老鼠脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)運己糖，刺激機體合成糖原并抑制糖原分解，促進葡萄糖的氧化和脂肪生成。[8]1990年之后，多名生物學(xué)家通過實驗研究表明，有機釩化合物也具有降糖作用，且較無機釩化合物而言，有機釩化合物脂溶解性好，降糖效果更為明顯。

近幾年來，研究人員合成了多種新型有機釩化合物，從結(jié)構(gòu)上看主要分為氧釩類化合物、過氧釩類化合物和羥胺釩類化合物。[9]由于氧釩(IV)化合物毒性小，對氧釩(IV)有機配體的研究成為了主流，研究較多的有羧酸類、黃酮類、氨基酸類、乙酰丙酮類氧釩等。含羧酸的氧釩配合物因含有羧基配體增加了藥物的溶解度，去質(zhì)子化基團又能使其與VO2+形成中性的金屬化合物，從而具有很好的口服活性，如酒石酸氧釩、乙酰丙酮氧釩等；[10]基于氨基酸在人體中的重要作用，研究者以氨基酸及其衍生物為配體，合成了氨基酸、抗壞血酸及多羧酸與氧釩離子配合物，這些生物小分子氧釩配合物對蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B） 具有強烈的抑制作用，其中苯丙氨酸氧釩對PTP1B的抑制作用強于檸檬酸、精氨酸、草酸為配體的氧釩配合物；[11]黃酮類氧釩配合物因天然黃酮類具有抗氧化和去除自由基的作用，使其除降糖作用外還具有更低的細(xì)胞毒性，[12]如槲皮素氧釩配合物和二氫楊梅素氧釩配合物。[13-14]過氧釩化合物既具有類胰島素活性和抗癌活性，又能夠?qū)Χ喾N底物起氧化作用也備受關(guān)注，按配位的過氧基數(shù)可將過氧釩類配合物分為兩種類型：雙過氧基型和單過氧基型，如雙(α-噻吩甲酸)氧釩、二甘醇酸氧釩和雙(1,1-環(huán)丁烷二羧酸)氧釩均具有明顯的降糖作用。[15]羥胺釩配合物的活性作用機理可能類似于簡單釩酸鹽的競爭機理，目前研究較多的有二元羧酸羥胺釩和氨基酸羥胺釩，其中以氨基酸分子為配體，既可調(diào)節(jié)釩配合物的穩(wěn)定性和脂溶性，進入生命體以后又可能利用其自身的代謝途徑更易把釩帶入細(xì)胞內(nèi)，因而氨基酸羥胺釩的合成及其降糖機理也成為了降糖藥物研究和開發(fā)的新熱點。[16]新合成的有機釩化合物可以通過作用于細(xì)胞代謝的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程、糖代謝過程所依賴的部分酶而達到降糖目的。但新合成的有機化合物存在較大的毒性，因其配體不同，在機體內(nèi)活性也有差異，還需要進一步進行修飾才可進入下一步研究。

2 釩化合物抗糖尿病的作用機理

2.1 釩化合物對胰島β細(xì)胞的保護作用

胰島素是機體中唯一有降低血糖作用的激素，由胰島β細(xì)胞分泌產(chǎn)生。鏈脲佐菌素是一種氨基葡萄糖-亞硝基脲，其借助葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白Glut2進入胰島β細(xì)胞，造成胰島β細(xì)胞大面積損傷從而導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生。實驗表明，釩酸鈉可以在胰島β細(xì)胞受到鏈脲佐菌素破壞時保護胰島細(xì)胞膜不被破壞，促進受損的胰島β細(xì)胞恢復(fù)，還可以促進胰島β細(xì)胞增殖。[17-18]釩化合物還能通過激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)的未折疊蛋白，刺激伴侶蛋白的表達來抑制細(xì)胞凋亡的發(fā)生，[9]從而保護胰島細(xì)胞，但近年來對其研究較少，釩化合物還可以通過何種方式保護胰島β細(xì)胞進而對糖尿病起治療作用還有待進一步研究。

2.2 釩化合物對胰島素受體作用

胰島素受體屬于酪氨酸激酶受體家族，由兩個α亞基和兩個β亞基組成四聚體糖蛋白結(jié)構(gòu)。胰島素能與胰島素受體的α亞基結(jié)合，解除α亞基對β亞基的抑制作用，使β亞基的酪氨酸激酶發(fā)生磷酸化，從而通過級聯(lián)反應(yīng)激活細(xì)胞中與代謝、生長等有關(guān)的酶，發(fā)揮胰島素的生物作用。20世紀(jì)末對無機釩化合物的研究認(rèn)為，釩酸鈉能影響胰島素受體與胰島素的結(jié)合進而影響組織細(xì)胞對葡萄糖的利用。后來實驗證明，釩酸鈉并不能直接影響其結(jié)合，而是作用于胰島素受體結(jié)合后的途徑發(fā)揮降糖作用。釩酸鈉可以通過刺激胰島素受體磷酸化水平，激活胰島素受體對葡萄糖的降解起促進作用。[19]因此，之后的研究皆側(cè)重于釩化合物對胰島素與受體結(jié)合后的過程影響。

2.3 釩化合物影響胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程

胰島素受體磷酸激酶于胰島素與受體結(jié)合后被激活，導(dǎo)致受體的自磷酸化，從而啟動了胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的始動環(huán)節(jié)，研究認(rèn)為釩能直接或間接地調(diào)控胰島素受體的激活過程，大家較為認(rèn)同釩化合物對PTP1B有抑制作用。[20]蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）能對胰島素受體（IR）及底物（IRS）上的酪氨酸殘基去磷酸化，進而對胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程起負(fù)調(diào)控作用，當(dāng)PTP1B在組織細(xì)胞中的表達活性過強，使得胰島素受體不能正常結(jié)合胰島素時，引起胰島素抵抗，導(dǎo)致血糖升高。氨基酸羥胺釩化合物可以高效抑制細(xì)胞內(nèi)PTP1B的活性，減輕胰島素抵抗，從而降低血糖。如亮氨酸羥胺氧釩對PTP1B的抑制率高達90%以上。[16]從結(jié)構(gòu)上看，原釩酸鹽離子有一個四配位結(jié)構(gòu)和一個負(fù)電荷，可以與PTP活性部位通過復(fù)雜的氫鍵網(wǎng)形成穩(wěn)定的三角錐結(jié)構(gòu)，從而成為有廣泛特異性、可逆和競爭性的PTP抑制劑。[21]釩化合物也可以間接導(dǎo)致PTP抑制，在細(xì)胞內(nèi)通過Fenton-like反應(yīng)，使得釩離子在+4價（VO2+）和+5價（VO43-）之間的互變，生成活性氧(ROS)，[22]這些活性氧可以直接氧化半胱氨酸殘基，包括PTP中半胱氨酸關(guān)鍵活性部位，導(dǎo)致廣泛的PTP抑制，[23-24]如對過氧化釩復(fù)合物，因其能氧化半胱氨酸殘基的關(guān)鍵活性部位，導(dǎo)致不可逆的抑制，通常被認(rèn)為是強PTP1B抑制劑。[25]

胰島素受體磷酸激酶還可致胰島素受體底物1(IRS-1)磷酸化。IRS-1通過激活磷脂酰肌-3-激酶(PI3-K)導(dǎo)致磷脂酰肌醇依賴蛋白激酶(PDK1)的激活，后者使蛋白激酶(AKT)磷酸化，AKT能活化多種底物，介導(dǎo)胰島素的多種生物效應(yīng)。乙酰丙酮氧釩化合物會引起的體內(nèi)活性氧的升高從而提高AKT信號通路表達水平，抑制脂解、促進葡萄糖轉(zhuǎn)運和糖原合成。[26]此外AKT還可以促進葡萄糖運載體Glut4的合成、分泌，并促進其向細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)位。研究發(fā)現(xiàn)過氧釩煙酸化合物可以增加葡萄糖載體（胰島素依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白Glut4）的表達水平。[27]在3T3-L1脂肪細(xì)胞和大鼠脂肪細(xì)胞中，芳烷基胺釩鹽能促使葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白Glut4向質(zhì)膜發(fā)生轉(zhuǎn)位，[28]這兩點均對機體轉(zhuǎn)運葡萄糖有促進作用。另外，乙酰丙酮氧釩可以通過抑制過氧化酶增殖物激活受體（PPAR）中PPAR-γ的降解來提高PPAR-γ水平。[29]而PPAR-γ能促進PI3K和Glut4的基因表達，促進PPARγ-PI3K途徑的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，[30]提高組織對胰島素的敏感性，進一步消除胰島素抵抗而降低血糖。綜上，釩化合物可經(jīng)不同機制在多個層面上對胰島素信號系統(tǒng)進行調(diào)控，繼續(xù)深入研究其對胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的各靶點的影響將有助于闡明釩配合物的多種藥理活性機制，為糖尿病的治療開辟新的途徑。

2.4 釩化合物作用于糖代謝過程

釩化合物可以作用于糖代謝過程的關(guān)鍵酶，促進葡萄糖有氧氧化，促進糖原合成，抑制其分解，減少糖異生。氧釩化合物能夠提高葡萄糖分解利用過程中的6-磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶的活性，對糖尿病小鼠體內(nèi)異常的6-磷酸葡萄糖脫氫酶有恢復(fù)作用，有助于加快血液中葡萄糖的分解從而降低血糖。[18]磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)是肝糖異生的限速酶之一，臨床發(fā)現(xiàn)它在糖尿病患者體內(nèi)活性極高，促使肝糖原異生加快，引起血糖升高。過氧釩煙酸化合物可以通過抑制PEPCK基因的表達，降低PEPCK酶活性，減少糖異生從而降低血糖。[31]

值得一提的是，阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇這三種現(xiàn)在最常用的降糖藥都屬于α-葡萄糖苷酶抑制劑，研究發(fā)現(xiàn)，釩化合物同樣具有α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用，原釩酸鈉可以抑制小腸α-葡萄糖苷酶活性，通過競爭性抑制來延緩小腸對蔗糖、麥芽糖等物質(zhì)的分解，影響對糖的吸收。[32]但這方面的研究報道不多，可能成為今后進一步研究的方向。

3 釩化合物對機體的毒性影響

雖然釩化合物在抗糖尿病方面具有良好的效果，但釩原子結(jié)構(gòu)與磷極為相似，大量服用會在骨骼中積累，對機體存有較高毒性。如五氧化二釩能影響小鼠的生殖能力，會引起胚胎畸形。[33]近年來研究發(fā)現(xiàn)，偏釩酸鈉進入機體細(xì)胞會抑制線粒體中琥珀酸-Q還原酶活性，刺激活性氧產(chǎn)生，輕微增加非糖尿病小鼠的氧化應(yīng)激反應(yīng)。[34]而氧化應(yīng)激反應(yīng)的增加可能會導(dǎo)致機體更多疾病的產(chǎn)生。偏釩酸鈉還誘發(fā)糖尿病小鼠腎間質(zhì)水腫，[35]可能釩化合物抑制了腎小管對Na+、K+等電解質(zhì)的重吸收作用。另外，釩化合物對應(yīng)激活化蛋白激酶有抑制作用，[35]雖然研究人員發(fā)現(xiàn)應(yīng)激活化蛋白激酶是誘發(fā)糖尿病的因素之一，抑制其活性可以減輕因其造成的胰島素抵抗現(xiàn)象，但同時也會造成糖尿病小鼠腎臟對白蛋白的過濾、重吸收減少，導(dǎo)致血清白蛋白水平過低，引起肝功能下降和免疫力下降。值得注意的是，目前抗糖尿病釩化合物的研究過多關(guān)注于有機釩化合物的合成過程及抗糖尿病作用機理，而其對機體或細(xì)胞的毒性方面卻少有研究。

4 展 望

釩化合物具有復(fù)雜多樣的生物效應(yīng)，雖然現(xiàn)在人們對它的作用知之甚少，但它可以降低血糖這一點毋庸置疑。目前合成的無機釩化合物和有機釩化合物相比，無機釩化合物的脂溶性小，利用率低，要達到預(yù)期降糖效果所需要的劑量較大，對機體造成的毒害作用較大，而有機釩化合物的降血糖效果更明顯，其脂溶性和利用率相對較好，但對機體的毒害作用仍沒有得到有效的解決，因此如何通過釩化合物多樣化的降糖機理，修飾其配體，合成脂溶性好、利用率高、毒性小且費用低廉的藥物，還需要更進一步的研究。