有望在基礎(chǔ)研究和疾病治療中得到應(yīng)用

●創(chuàng)新點(diǎn)

在復(fù)雜生命體系中開展蛋白質(zhì)功能的原位研究具有重要科學(xué)意義。北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院合成與功能生物分子中心的陳鵬課題組與王初課題組合作，發(fā)表一種基于活體環(huán)境下瞬時(shí)激活蛋白質(zhì)的化學(xué)生物學(xué)技術(shù)。相關(guān)成果于2019年5月8日發(fā)表在《自然》（Nature）上。

研究團(tuán)隊(duì)提出一種蛋白質(zhì)“鄰近脫籠”策略（computationally aided and genetically encoded proximal decaging，CAGE-prox），將可遺傳編碼的非天然氨基酸“脫籠技術(shù)”與計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)篩選技術(shù)相結(jié)合，在一系列不同種類的蛋白質(zhì)上實(shí)現(xiàn)了高時(shí)間分辨的原位激活。利用CAGE-prox，研究團(tuán)隊(duì)提出并發(fā)展了一系列原創(chuàng)應(yīng)用，展示了CAGE-prox在開展蛋白質(zhì)動(dòng)態(tài)功能研究與調(diào)控中的優(yōu)勢，為在活細(xì)胞及活體動(dòng)物內(nèi)研究蛋白質(zhì)的動(dòng)態(tài)調(diào)控機(jī)制提供了一種普適性技術(shù)。

●方法和結(jié)果

最近幾年，陳鵬課題組提出“化學(xué)脫籠”策略，可通過對蛋白質(zhì)關(guān)鍵殘基的化學(xué)保護(hù)和脫保護(hù)反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)對蛋白質(zhì)活性的正交調(diào)控，并成功應(yīng)用于賴氨酸、酪氨酸等天然氨基酸的研究。由于細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的種類繁多、活性調(diào)控機(jī)制各異，該方法受可供脫籠的氨基酸種類限制，無法適用于所有蛋白質(zhì)。

陳鵬課題組與王初課題組合作提出CAGE-prox新策略，極大地?cái)U(kuò)展了方法的適用范圍。在建立CAGE-prox的標(biāo)準(zhǔn)操作流程后，研究團(tuán)隊(duì)在熒光素酶、GTP水解酶、RNA去甲基化酶FTO、蛋白激酶等一系列不同類型的蛋白質(zhì)上展示了該方法在活體環(huán)境下的普適性。利用CAGE-prox，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步建立了活細(xì)胞內(nèi)的激酶正交激活和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，完成了細(xì)胞凋亡蛋白酶的瞬時(shí)激活和酶切底物的組學(xué)鑒定，并通過激活細(xì)菌毒素蛋白開發(fā)了抗腫瘤蛋白質(zhì)前藥的治療策略。

應(yīng)用前景

利用計(jì)算機(jī)技術(shù)來輔助分子設(shè)計(jì)與化學(xué)生物學(xué)研究，將促進(jìn)生物醫(yī)學(xué)和藥物研究的發(fā)展，在基礎(chǔ)研究、藥物研發(fā)領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。