何雨，金穎，劉景鑫，金春香

1. 吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 a. 超聲科；b. 放射線科，吉林 長(zhǎng)春 130033；2. 吉林大學(xué)第一醫(yī)院 乳腺外科，吉林 長(zhǎng)春 130021

引言

頸動(dòng)脈粥樣硬化性疾病是缺血性卒中的明確原因之一，引發(fā)高達(dá)20%的中風(fēng)或短暫腦缺血發(fā)作（Transient Ischemic Attacks，TIA）事件[1]。在有癥狀的頸動(dòng)脈病變患者，頸動(dòng)脈狹窄程度一直是風(fēng)險(xiǎn)分類和擬定治療策略的主要標(biāo)準(zhǔn)[2]。而在無(wú)癥狀患者，頸動(dòng)脈狹窄程度的增加未必引起中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)的相應(yīng)增加[3]；與之相對(duì)，斑塊本身“易損”特性使其破裂形成栓子，反而導(dǎo)致了神經(jīng)癥狀的出現(xiàn)[4]，甚至引發(fā)了幾乎一半的中風(fēng)事件[5]。這不僅符合動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞的病理機(jī)制，也意味著斑塊自身特性在評(píng)價(jià)中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)中的重要性。因此，斑塊的性質(zhì)成為繼狹窄之外各類影像學(xué)檢查關(guān)注的焦點(diǎn)，也代表更為普遍的動(dòng)脈粥樣硬化表型。

斑塊易損性或易損斑指斑塊具有易破裂并誘發(fā)血栓形成的特性，從而導(dǎo)致不同心腦血管事件[6]。越來(lái)越多的證據(jù)表明易損斑具有三個(gè)明顯的組織病理學(xué)機(jī)制：斑塊破裂，斑塊腐蝕和鈣化結(jié)節(jié)[7]。斑塊易損性在影像學(xué)上可表現(xiàn)為斑塊潰瘍，斑塊內(nèi)出血，薄或破裂的纖維帽，脂質(zhì)豐富的壞死核，鈣化[8]以及炎癥反應(yīng)，包括大量巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和新生血管形成[9]。然而，臨床發(fā)現(xiàn)超聲造影（Contrast-Enhanced Ultrasonography，CEUS）顯示斑塊內(nèi)豐富的新生血管時(shí)，患者可能并無(wú)明顯癥狀；反之，當(dāng)新生血管較少時(shí)，也有患者出現(xiàn)急性腦卒中[10]。研究表明核磁成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）顯示斑塊內(nèi)脂質(zhì)壞死核含量與CEUS評(píng)估的新生血管數(shù)目呈負(fù)相關(guān)，即新生血管較多時(shí)，脂質(zhì)壞死核含量較低[11]。新生血管多位于潰瘍附近[12]，而潰瘍常見(jiàn)于脂質(zhì)斑[13]。MRI證實(shí)脂質(zhì)壞死核高度預(yù)示斑塊潰瘍或纖維帽破裂[14]。多排螺旋CT血管造影（Multidetector Computed Tomography Angiography，MDCTA）發(fā)現(xiàn)潰瘍對(duì)于預(yù)測(cè)MRI發(fā)現(xiàn)斑塊內(nèi)出血有很高的敏感性和特異性[15]。鈣化因聲影影響常掩蓋部分信息，但研究證實(shí)其與炎癥反應(yīng)緊密相關(guān)[16]，炎癥反應(yīng)又促使新生血管形成，脂質(zhì)核增大和纖維帽變薄[7]。綜上，斑塊易損性是多個(gè)形態(tài)學(xué)特性互相影響、互為因果、復(fù)合加權(quán)的結(jié)果，單憑一種特性不能完全決定斑塊的易損風(fēng)險(xiǎn)；同樣，單憑一種無(wú)創(chuàng)影像學(xué)檢查手段也無(wú)法可靠評(píng)價(jià)斑塊易損性并預(yù)估中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)[17]，通過(guò)多種影像方法多模態(tài)無(wú)創(chuàng)呈現(xiàn)頸動(dòng)脈斑塊有助于實(shí)現(xiàn)對(duì)易損斑的精準(zhǔn)診斷。因此，本文將就評(píng)價(jià)斑塊不同易損特性的影像學(xué)方法一一論述。

1 斑塊內(nèi)潰瘍

頸動(dòng)脈斑塊分為表面光滑斑和不規(guī)則或潰瘍斑[18]，組織學(xué)上，潰瘍斑指寬度至少為1000 μm的內(nèi)皮缺損（相當(dāng)于斑塊腐蝕），使斑塊的脂質(zhì)壞死核直接暴露在血液循環(huán)中[13]。從影像學(xué)角度，不同的觀察手段有不同的界定潰瘍斑的標(biāo)準(zhǔn)[19]。曾經(jīng)在已有研究中被廣泛使用的超聲標(biāo)準(zhǔn)是：① 斑塊表面凹陷至少長(zhǎng)2 mm，深2 mm；② 二維超聲上可以顯示境界清晰的后方管壁；③ 彩色多普勒顯示凹陷內(nèi)部血液逆流[5]。然而，后有學(xué)者認(rèn)為該標(biāo)準(zhǔn)在組織學(xué)上的敏感性和特異性不高，進(jìn)而制定新標(biāo)準(zhǔn)：它與凹陷大小無(wú)關(guān)，而是強(qiáng)調(diào)凹陷基底部回聲要弱于鄰近的斑塊表面回聲，因?yàn)檫@種弱回聲反應(yīng)了凹陷即潰瘍底部附著的血栓等軟組織較低的聲阻抗[19]。否則，這種斑塊表面的凹陷并不真正代表潰瘍，而可能只是位于兩個(gè)相鄰斑塊之間的簡(jiǎn)單腔隙，甚至表面覆蓋以正常內(nèi)皮[5]。盡管新標(biāo)準(zhǔn)一定程度提高了US檢出潰瘍斑的準(zhǔn)確率，但由于該標(biāo)準(zhǔn)相對(duì)主觀，不同觀察者之間的一致性受到影響。此外，鈣化斑引起的聲影限制US對(duì)潰瘍的判斷；鏡面?zhèn)蜗裨斐砂邏K內(nèi)出現(xiàn)“血流信號(hào)”也會(huì)導(dǎo)致假陽(yáng)性結(jié)果[20]。CEUS本質(zhì)是一種血管造影，內(nèi)中膜和斑塊為低回聲，管腔和外膜為高回聲[3]，CEUS對(duì)斑塊外形、輪廓的顯示優(yōu)于傳統(tǒng)超聲[21]，它以進(jìn)入斑塊內(nèi)造影劑至少為1 mm×1 mm來(lái)判斷潰瘍斑[22]。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)CEUS與傳統(tǒng)二維和彩色多普勒US結(jié)合時(shí)，縮小了觀察者之間和觀察者自身的檢測(cè)差異，對(duì)潰瘍斑的敏感性高達(dá)87%[22]。3D US改善了對(duì)斑塊表面的識(shí)別能力，它以凹陷容積至少應(yīng)達(dá)到1 mm3作為潰瘍標(biāo)準(zhǔn)[23]，潰瘍?nèi)莘e大于5 mm3時(shí)與中風(fēng)TIA、心肌梗塞和死亡的發(fā)生率密切相關(guān)[23]；擁有3個(gè)或以上潰瘍斑的患者在未來(lái)3年更易發(fā)生中風(fēng)甚至死亡[24]。

MDCTA判斷潰瘍斑的標(biāo)準(zhǔn)為：至少在2個(gè)層面上顯示造影劑突破血管腔進(jìn)入斑塊，并且長(zhǎng)度至少為1 mm[22]。當(dāng)以組織學(xué)表現(xiàn)作為參考標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，MDCTA診斷潰瘍斑的敏感性明顯優(yōu)于US（93%vs37%）[13,25]，這歸功于其專業(yè)化的三維重建軟件，如多平面重建（Multiplanar Reconstruction，MPR）、最大密度投影（Maximum Intensity Projection，MIP）和容積重建（Volume Rendering，VR）。但MDCTA同樣受到一些偽像的干擾，比如嚴(yán)重鈣化斑引起的光束硬化就會(huì)掩蓋較小的潰瘍[13]。MRI因?yàn)榱己玫挠^察者之間一致性而常被用于診斷潰瘍斑，其特殊的優(yōu)勢(shì)在于它可以顯示斑塊纖維帽的結(jié)構(gòu)——位于明亮的管腔和灰色的斑塊之間的黑色區(qū)域，當(dāng)該黑色區(qū)域消失時(shí)，意味著纖維帽破裂和潰瘍形成[26-27]。MRA較單純MRI軸位圖像進(jìn)一步增加了潰瘍探測(cè)的敏感性[28]。有研究認(rèn)為MDCTA診斷斑塊潰瘍的準(zhǔn)確率優(yōu)于MRA[29]；然而，增強(qiáng)MRA（Contrast Enhanced MRA，CEMRA）在判斷斑塊性質(zhì)上更優(yōu)于MDCTA[30]。

2 斑塊內(nèi)出血和壞死脂質(zhì)核

斑塊內(nèi)出血可因新生血管滲漏而發(fā)生在血管壁外膜側(cè)，也可因反復(fù)斑塊開裂并繼發(fā)血栓形成而發(fā)生在管腔側(cè)[31]。斑塊內(nèi)出血和壞死脂質(zhì)核在US上均表現(xiàn)為無(wú)或低回聲，難以區(qū)分，且灰階成像易受主觀性影響。盡管有學(xué)者認(rèn)為3D US不僅能提供可靠的斑塊容積，也可以提供斑塊組成（出血、脂質(zhì)、鈣化、纖維肌性組織）的組織學(xué)信息[3]，但還需要更多的研究來(lái)驗(yàn)證。MDCTA可以根據(jù)CT值的不同，一定程度上區(qū)分二者，斑塊內(nèi)出血CT值相對(duì)較低，為-17～31 HU[32]，而壞死脂質(zhì)核CT值為25～32.6 HU[33]。雖然有研究提示CTA與斑塊內(nèi)出血或壞死脂質(zhì)核的組織學(xué)改變有良好的相關(guān)性[33-35]，但后兩者在CT值上的交叉以及斑塊鈣化的影響限制了CT在斑塊性質(zhì)分析中的應(yīng)用。MRI在判斷斑塊內(nèi)出血上最有臨床價(jià)值，根據(jù)血栓形成時(shí)間長(zhǎng)短，斑塊內(nèi)出血可表現(xiàn)為T1W和TOF血管成像的高信號(hào)，T2W和質(zhì)子密度加權(quán)序列的低信號(hào)（新鮮血栓）；所有增強(qiáng)序列高信號(hào)（近期血栓）或低信號(hào)（機(jī)化的血栓）[17]。然而，因?yàn)檠ǔＮ挥趬乃篮藘?nèi)，MRI很難區(qū)分斑塊內(nèi)出血和脂質(zhì)核壞死。T1W常用來(lái)確認(rèn)脂質(zhì)核的存在，其表現(xiàn)為高信號(hào)區(qū)域，在不合并斑塊內(nèi)出血時(shí)，壞死脂質(zhì)核的檢出率會(huì)略有改善[36]。目前，憑借較高的軟組織對(duì)比度和平面分辨率，MRI是最有潛力的判斷斑塊成分的影像學(xué)手段，但因其費(fèi)用昂貴、設(shè)備要求高（3.0T或7.0T MRI），難以成為常規(guī)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具。

3 纖維帽

薄或裂開的纖維帽與斑塊破裂有關(guān)。纖維帽的US表現(xiàn)為一個(gè)等或高回聲的結(jié)構(gòu)，依據(jù)GSM（Gray Scale Median）定量檢測(cè)纖維帽厚度的敏感性和特異性為73%和67%[37]。MDCTA測(cè)量的纖維帽厚度與組織學(xué)有很好的相關(guān)性[38]，裂開的纖維帽被證實(shí)與腦血管癥狀有關(guān)[33]。在MRI上，纖維帽呈現(xiàn)為一條游離帶，在TOF高信號(hào)，在T1W、T2W和質(zhì)子密度像等信號(hào)。當(dāng)這條帶消失時(shí)，提示纖維帽破裂或過(guò)薄，然而，對(duì)后兩者的鑒別還是個(gè)棘手的問(wèn)題[17]。

4 鈣化

鈣化曾被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的保護(hù)性因素[39]，然而近期研究發(fā)現(xiàn)處于不同病理發(fā)展階段的鈣化可能代表不同的臨床意義和預(yù)后[40]。鈣化可以出現(xiàn)在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生過(guò)程的各個(gè)時(shí)期，包括內(nèi)膜增厚的初期，此時(shí)是鈣化的最早形式，稱為微鈣化[40]。微鈣化被定義為直徑小于50 μm的鈣化結(jié)節(jié)；反之，大于50 μm的鈣化結(jié)節(jié)稱為粗大鈣化[16]。微鈣化或點(diǎn)狀、碎片狀鈣化提示斑塊的易損性[6,40]；而由多個(gè)微鈣化聚集成的粗大鈣化則會(huì)穩(wěn)定斑塊[6,41]。組織學(xué)證實(shí)，初期或進(jìn)展活躍的鈣化會(huì)降低斑塊穩(wěn)定性，而晚期鈣化則預(yù)示斑塊的穩(wěn)定性[42-43]。因此，有學(xué)者認(rèn)為他汀類藥物除有降脂作用外，可以通過(guò)加速斑塊內(nèi)形成粗大鈣化，達(dá)到穩(wěn)定斑塊的效果[44]。此外，鈣化強(qiáng)度和位置也與斑塊穩(wěn)定性有關(guān)，高密度鈣化灶有穩(wěn)定斑塊的傾向[16,45]，而接近纖維帽或通過(guò)纖維帽向管腔突出的鈣化結(jié)節(jié)提示斑塊的易損性[10,46]。

US對(duì)斑塊內(nèi)鈣化非常敏感，呈現(xiàn)高回聲，它可以粗略判斷鈣化結(jié)節(jié)所處的斑塊內(nèi)位置，但對(duì)于鈣化的病理發(fā)展、活躍程度等信息無(wú)從顯示。MRI在觀察斑塊內(nèi)鈣化上面臨一定挑戰(zhàn)，鈣化組織內(nèi)水質(zhì)子的缺乏影響了核磁信號(hào)的強(qiáng)度[16]，斑塊內(nèi)鈣化表現(xiàn)為低信號(hào)，但這與斑塊內(nèi)陳舊出血難以鑒別[47]。CTA被普遍認(rèn)為在探測(cè)動(dòng)脈鈣化的敏感性上勝于MRI，表現(xiàn)為斑塊內(nèi)某一位置的高密度結(jié)構(gòu)，并且MDCTA能對(duì)鈣化程度進(jìn)行可靠的量化，反映鈣化強(qiáng)度的高低，研究證實(shí)較低密度的鈣化恰與較多神經(jīng)癥狀的發(fā)生相關(guān)[48]。然而，CT僅是檢測(cè)粗大鈣化的良好方法，對(duì)于高易損風(fēng)險(xiǎn)的微鈣化應(yīng)用有限，也無(wú)法提供鈣化發(fā)展過(guò)程的生物學(xué)信息[16]。PET-CT提供了分子顯像的可能，因18F-sodium fluoride（18F-NaF）滲透進(jìn)粗大鈣化結(jié)節(jié)的能力有限，其作為示蹤劑高度集中在微鈣化區(qū)域；而該區(qū)域也被證實(shí)是處于鈣化的初期[48-49]，進(jìn)一步驗(yàn)證了此類斑塊內(nèi)鈣化的易損性。

5 斑塊內(nèi)新生血管和炎癥

動(dòng)脈粥樣硬化是動(dòng)脈管壁的慢性進(jìn)展性炎性疾病，使管壁局部增厚，這種炎癥使外膜滋養(yǎng)血管穿過(guò)外膜、中膜，生長(zhǎng)進(jìn)入內(nèi)膜，即所謂斑塊內(nèi)新生血管[50]。CEUS對(duì)新生血管的識(shí)別具有堪比CT和MRI的準(zhǔn)確性[50-51]。CEUS使斑塊內(nèi)的新生血管不同程度增強(qiáng)，停止注射造影劑后，某些斑塊內(nèi)增強(qiáng)還會(huì)持續(xù)一段時(shí)間（超過(guò)6 min），即所謂“晚期增強(qiáng)”[3]。其原理在于微泡被單核細(xì)胞吞噬并粘附于炎性內(nèi)皮，使其在斑塊局部保留一段時(shí)間，由此提示具有“晚期增強(qiáng)”現(xiàn)象的斑塊富含更多的炎性細(xì)胞，斑塊更易破裂，“晚期增強(qiáng)”也成為斑塊易損性的標(biāo)記[52]。據(jù)此衍生出一系列超聲靶向分子成像研究，將斑塊局部特定病變（新生血管或炎癥）的特異性配體或抗體連于超聲微泡表面，構(gòu)建靶向微泡，以其作為易損斑的分子探針，進(jìn)行分子水平的超聲顯影。比如靶向炎癥的P-選擇素和血管細(xì)胞粘附因子-1、靶向新生血管的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子1等[53]。CEUS的局限性在于劑量依賴性和非線性傳播偽像，即頸動(dòng)脈后壁（位于遠(yuǎn)場(chǎng)）外膜假性增強(qiáng)[54-55]；此外嚴(yán)重鈣化斑的聲影也會(huì)影響CEUS的效果[56]。

新生血管在CTA上表現(xiàn)為從動(dòng)脈管腔進(jìn)入管壁滋養(yǎng)血管內(nèi)的少量造影劑，管壁的CT值與滋養(yǎng)血管的空間分布呈正比[57]；然而，因動(dòng)脈搏動(dòng)或其他生理活動(dòng)產(chǎn)生的動(dòng)作偽像限制了其在新生血管檢查中的應(yīng)用[58]。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI（Dynamic Contrast Enhanced MRI，DCE-MRI）可以實(shí)現(xiàn)對(duì)斑塊內(nèi)新生血管的評(píng)估，它依靠Ktrans等動(dòng)力學(xué)參數(shù)反映造影劑在血管腔與血管外膜間的轉(zhuǎn)運(yùn)情況[59]，然而其局限性也與Ktrans有關(guān)，Ktrans評(píng)估只在管壁厚度達(dá)到或超過(guò)2 mm時(shí)才是準(zhǔn)確的[60]，此外其費(fèi)用昂貴、費(fèi)時(shí)較長(zhǎng)。因此，CTA和MRI均不適合成為大規(guī)模篩查斑塊內(nèi)新生血管的主要手段[50]。近年來(lái)，PET-CT已被用來(lái)觀察斑塊形態(tài)與斑塊內(nèi)炎癥的聯(lián)系，研究通過(guò)斑塊對(duì)18F-FDG的攝取反映炎癥高低，高炎性反應(yīng)關(guān)聯(lián)低密度斑塊[61]；進(jìn)一步，應(yīng)用99Tcm-Duramycin和99Tc-RGD分別作為靶向凋亡和新生血管的分子探針，應(yīng)用PET-CT進(jìn)行動(dòng)脈易損斑塊的分子顯像[62]，判斷其易損性。

6 機(jī)械因素對(duì)斑塊易損性的影響

除了斑塊的結(jié)構(gòu)成分外，作用于斑塊的生物力學(xué)因素也會(huì)增加斑塊破裂的風(fēng)險(xiǎn)。生物力學(xué)因素包括血流動(dòng)力學(xué)對(duì)斑塊的影響和斑塊本身的機(jī)械粘彈性。超聲或核磁彈性或應(yīng)變成像的發(fā)展使觀察和量化斑塊在內(nèi)、外力作用下的組織形變成為可能[3]。研究發(fā)現(xiàn)回聲較低的斑塊呈現(xiàn)更高、更大的應(yīng)變率[3]。CEUS顯示有較多新生血管的斑塊彈性更高、分布更不均[63]。因此，低回聲和高彈性的結(jié)合預(yù)示不穩(wěn)定斑。類似的，MRI也證實(shí)高應(yīng)變率與不穩(wěn)定斑密切相關(guān)[64]。

綜上所述，各種無(wú)創(chuàng)影像學(xué)手段的發(fā)展，提供了從斑塊形態(tài)到炎性代謝乃至機(jī)械形變的各類信息，但目前單憑一種檢查手段尚無(wú)法可靠評(píng)價(jià)斑塊易損性，通過(guò)多模態(tài)成像從不同角度顯示斑塊特征，有助于全面、客觀評(píng)價(jià)斑塊構(gòu)成和生物學(xué)特性，達(dá)到對(duì)斑塊易損性的精準(zhǔn)評(píng)估，從而預(yù)估中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)并指導(dǎo)預(yù)防和治療。