張宇晶 劉 露 許 偉*

X射線計(jì)算機(jī)體層攝影(X-ray computed tomography,CT)設(shè)備屬醫(yī)療器械分類目錄[1]中的醫(yī)用成像器械,為第三類醫(yī)療器械,分類編碼為06-02-01,主要由掃描架、X射線發(fā)生器、患者支架、控制臺(tái)和計(jì)算機(jī)圖像處理系統(tǒng)組成,用于常規(guī)臨床CT檢查.目前,國產(chǎn)CT的研發(fā)方向主要為大功率高壓發(fā)生器、大容量球管及寬體探測(cè)器等核心部件的國產(chǎn)化、以及大錐角重建算法、迭代重建(iterative reconstruction,IR)算法及能譜CT基物質(zhì)分解算法等影像鏈核心算法的開發(fā).

2018年國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了CT設(shè)備注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則[2].該指導(dǎo)原則明確規(guī)定CT設(shè)備應(yīng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)的情形,同時(shí)規(guī)定CT設(shè)備中與采集和重建相關(guān)的全新算法,要求用于診斷的高級(jí)后處理與掃描直接相關(guān)的高級(jí)功能,需額外提供臨床評(píng)價(jià)資料,但臨床評(píng)價(jià)具體要求尚未明確.針對(duì)上述問題,闡述目前CT設(shè)備研發(fā)的熱點(diǎn)算法-IR算法實(shí)例,以及非臨床數(shù)據(jù)和臨床數(shù)據(jù)的具體要求,對(duì)CT設(shè)備的臨床評(píng)價(jià)要求進(jìn)行綜述,指導(dǎo)生產(chǎn)企業(yè)解決上市前臨床評(píng)價(jià)中的難點(diǎn)問題,節(jié)約獲準(zhǔn)上市的時(shí)間和經(jīng)濟(jì)成本,同時(shí)促進(jìn)審評(píng)人員提高審評(píng)效率.

1 CT設(shè)備臨床評(píng)價(jià)要求

1.1 不同模塊的評(píng)價(jià)

CT設(shè)備臨床應(yīng)用復(fù)雜、多樣,其主要高級(jí)功能包括迭代降噪、劑量調(diào)制、能譜掃描、去金屬偽影、迭代重建、錐束偽影去除及灌注掃描等.目前,多數(shù)生產(chǎn)企業(yè)通過開展臨床試驗(yàn)方式進(jìn)行臨床評(píng)價(jià),將采集、重建和后處理放在一起進(jìn)行評(píng)價(jià),但臨床試驗(yàn)中未體現(xiàn)以上模塊的應(yīng)用情況,未評(píng)估以上算法和功能的安全有效性.而臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范(good clinical practice,GCP)[3]要求,所有的功能特性應(yīng)在臨床試驗(yàn)中體現(xiàn),因此審評(píng)機(jī)構(gòu)常要求生產(chǎn)企業(yè)重新進(jìn)行臨床數(shù)據(jù)分析,補(bǔ)充高級(jí)功能對(duì)應(yīng)的臨床試驗(yàn)部位及例數(shù)的分布數(shù)據(jù),確定病例分布與申報(bào)的預(yù)期用途有一致性,并提供有效的臨床數(shù)據(jù).

CT設(shè)備在技術(shù)原理和系統(tǒng)結(jié)構(gòu)方面存在復(fù)雜性,臨床評(píng)價(jià)時(shí)可根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)分為多個(gè)獨(dú)立的功能模塊,分別采用不同的臨床路徑進(jìn)行評(píng)價(jià).CT設(shè)備功能模塊的劃分應(yīng)綜合考慮申報(bào)產(chǎn)品與對(duì)比產(chǎn)品在預(yù)期用途、性能指標(biāo)和技術(shù)結(jié)構(gòu)等方面的異同,各功能模塊應(yīng)相對(duì)獨(dú)立,所有功能模塊應(yīng)全面覆蓋CT設(shè)備的功能特性.CT設(shè)備的功能模塊可按照采集模式、重建方法和后處理功能劃分為3個(gè)獨(dú)立模塊,在臨床評(píng)價(jià)時(shí)應(yīng)至少對(duì)這3方面進(jìn)行評(píng)價(jià).采集模塊與掃描直接相關(guān),如確實(shí)需要臨床數(shù)據(jù),應(yīng)與設(shè)備試驗(yàn)同時(shí)進(jìn)行,且在臨床試驗(yàn)方案中明確評(píng)價(jià)的具體要求,并以亞組的形式進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,確保高級(jí)功能對(duì)應(yīng)的臨床試驗(yàn)部位與申報(bào)功能的預(yù)期用途一致且病例分布均衡,去金屬偽影功能應(yīng)明確植入物類型及例數(shù)分布.不與掃描直接相關(guān)的重建模塊和(或)后處理模塊則不需要到醫(yī)院實(shí)際裝機(jī)掃描,可與醫(yī)院簽署協(xié)議,使用匿名掃描收集的原始數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估,以避免受試者接受不必要的輻射,若申報(bào)設(shè)備包含的功能等同于已單獨(dú)注冊(cè)的獨(dú)立軟件或隨其他CT設(shè)備注冊(cè)的功能,則該功能也可通過同品種比對(duì)方式進(jìn)行臨床評(píng)價(jià).

1.2 無需進(jìn)行臨床試驗(yàn)的情形

CT設(shè)備屬大型影像設(shè)備,開展臨床試驗(yàn)面臨諸多困難,如需要醫(yī)院有安裝場地,安裝場地需要有輻射防護(hù)能力,裝機(jī)拆機(jī)耗時(shí)費(fèi)力,即使可以在工廠收集數(shù)據(jù),但若需要使用造影劑時(shí)也存在造影劑過敏的安全風(fēng)險(xiǎn)、倫理批準(zhǔn)問題以及輻射安全等問題.對(duì)較為成熟的算法和功能,審評(píng)機(jī)構(gòu)對(duì)此類產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)狀況已充分了解,生產(chǎn)企業(yè)可與當(dāng)前上市的器械采用同品種比對(duì)方式進(jìn)行評(píng)價(jià),則無需開展臨床試驗(yàn).成熟且風(fēng)險(xiǎn)已知的CT主要指單源、傳統(tǒng)探測(cè)器和覆蓋寬度40 mm以下,采集、重建及后處理功能在臨床中已普遍應(yīng)用.此類CT產(chǎn)品可與已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊(cè)的上述產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比,表明兩者具有等同性即可,通常無需進(jìn)行臨床試驗(yàn).

1.3 技術(shù)改進(jìn)產(chǎn)品的臨床評(píng)價(jià)

CT設(shè)備是較為成熟的影像設(shè)備,通常申報(bào)產(chǎn)品是在已有同品種產(chǎn)品基礎(chǔ)上進(jìn)行技術(shù)改進(jìn).依據(jù)《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》,臨床評(píng)價(jià)的路徑通常為與同品種比較有差異,但差異不會(huì)引起新的安全有效性問題,提交針對(duì)差異的支持性資料[4].支持性資料通常包括非臨床研究資料、和(或)臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)、和(或)臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)和(或)針對(duì)差異性在中國境內(nèi)開展的臨床試驗(yàn)資料.以下重點(diǎn)闡述支持性資料的非臨床研究資料及針對(duì)差異性在中國境內(nèi)開展的臨床試驗(yàn)資料.

1.3.1 非臨床研究資料

非臨床研究資料應(yīng)覆蓋設(shè)備的所有功能特性,尤其是不適宜納入產(chǎn)品技術(shù)要求的功能[5].①應(yīng)有測(cè)試摘要、測(cè)試計(jì)劃和測(cè)試報(bào)告,測(cè)試計(jì)劃應(yīng)根據(jù)軟件功能預(yù)期用途和軟件功能原理,闡述驗(yàn)證目的、驗(yàn)證數(shù)據(jù)要求(包括數(shù)據(jù)例數(shù)要求)和對(duì)應(yīng)的依據(jù)、驗(yàn)證通過的條件(標(biāo)準(zhǔn))以及驗(yàn)證人員的資質(zhì)要求;②數(shù)據(jù)需要考慮部位和協(xié)議,要具有典型性,能代表臨床應(yīng)用場景;③若軟件功能影響設(shè)備的性能指標(biāo)(空間分辨率、低對(duì)比度可檢測(cè)性和噪聲),需提供非臨床對(duì)比數(shù)據(jù),比如降噪功能;④對(duì)宣稱定量的功能,可采用實(shí)驗(yàn)室模體數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證,比如驗(yàn)證降低劑量的幅度.

1.3.2 差異性臨床試驗(yàn)資料

針對(duì)差異性的臨床數(shù)據(jù)可因設(shè)備的特性、使用條件和使用經(jīng)驗(yàn)的程度等因素而異.產(chǎn)品技術(shù)改進(jìn)存在兩種可能,一是申報(bào)設(shè)備與同品種設(shè)備是同種功能的差異,二是申報(bào)設(shè)備新增的功能.①同種功能差異,若該功能對(duì)臨床決策影響較低,如優(yōu)化流程,不影響圖像質(zhì)量,可不提供針對(duì)差異的臨床試驗(yàn)資料,臨床確認(rèn)報(bào)告也可不提供樣本臨床圖像,若該功能對(duì)臨床決策影響中等,影響圖像質(zhì)量,可提供企業(yè)內(nèi)部臨床確認(rèn)報(bào)告,樣本臨床圖像可由公司內(nèi)部專家進(jìn)行評(píng)審,若該功能對(duì)臨床決策影響較大,如用于幫助嚴(yán)重但非危及疾病的診斷,可提供外部臨床確認(rèn)報(bào)告,樣本臨床圖像可由外部專家進(jìn)行獨(dú)立評(píng)審[6-9];②新增功能,若該功能采用全新技術(shù),對(duì)臨床決策影響較大,如用于癌癥臨床輔助診斷,需提供針對(duì)差異在中國境內(nèi)開展的臨床試驗(yàn)資料,不與掃描直接相關(guān)的軟件功能評(píng)價(jià)可采用與臨床金標(biāo)準(zhǔn)或已上市同類產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)照的回顧式設(shè)計(jì),其他情形可參照同種功能差異要求,根據(jù)對(duì)臨床決策的影響提供相應(yīng)的臨床確認(rèn)報(bào)告;③臨床確認(rèn)報(bào)告中樣本臨床圖像的數(shù)量取決于產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)和技術(shù)成熟程度,臨床數(shù)據(jù)量不需要與評(píng)價(jià)原始器械時(shí)同樣多[10];④若非臨床研究資料,臨床確認(rèn)報(bào)告可證明產(chǎn)品的安全有效性,則不需要臨床試驗(yàn)證據(jù);⑤進(jìn)口產(chǎn)品可使用境外臨床數(shù)據(jù),但應(yīng)參考《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》[11]分析境外人群數(shù)據(jù)對(duì)中國人群的適宜性,同時(shí)還可充分利用上市后臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù);⑥可以借助真實(shí)世界數(shù)據(jù)進(jìn)行臨床評(píng)價(jià).

采用樣本臨床圖像數(shù)據(jù),生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)提供研究計(jì)劃及研究報(bào)告.應(yīng)明確研究目的、研究設(shè)計(jì)、評(píng)價(jià)指標(biāo)、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、適用部位、樣本圖像數(shù)量、評(píng)價(jià)方法、數(shù)據(jù)分析計(jì)劃、圖像來源、研究人員、研究地點(diǎn)、研究設(shè)備及研究時(shí)間等.對(duì)圖像來源和圖像的質(zhì)量評(píng)價(jià)等應(yīng)有良好的規(guī)范和質(zhì)量控制,圖像質(zhì)量評(píng)價(jià)的具體要求可參考CT設(shè)備臨床試驗(yàn)的相應(yīng)要求,應(yīng)提供醫(yī)學(xué)數(shù)字成像和通信(digital imaging and communications in medicine,DICOM)格式的匿名臨床圖像留檔備查.CT設(shè)備臨床圖像評(píng)估不要求提供兒科臨床圖像.

2 CT設(shè)備臨床評(píng)價(jià)實(shí)例

IR算法是CT領(lǐng)域近期的技術(shù)進(jìn)展之一.自2008年第一個(gè)IR算法問世,多項(xiàng)臨床研究已證明此算法能提高圖像質(zhì)量,并在降低輻射劑量的同時(shí)保持診斷的可接受性[12].以下將以增加IR算法為例,闡述如何開展IR算法的臨床評(píng)價(jià).

2.1 IR算法研究概述

IR算法根據(jù)數(shù)據(jù)空間和構(gòu)建模型的不同,分為基礎(chǔ)圖像IR算法和多模型雙空間IR算法.

基礎(chǔ)圖像IR算法在CT數(shù)據(jù)的投影空間構(gòu)造噪聲模型,基于噪聲模型生成圖像的噪聲模板,同時(shí)基于濾波反投影(filtered back projection,FBP)圖像構(gòu)造解剖模型,進(jìn)而利用圖像噪聲模板和解剖模型在圖像空間對(duì)FBP圖像迭代降噪并保護(hù)解剖信息.基礎(chǔ)圖像IR算法本質(zhì)上是基于FBP的圖像空間迭代降噪技術(shù).

多模型雙空間IR算法在CT數(shù)據(jù)的投影空間和圖像空間分別構(gòu)造噪聲模型和解剖模型,在利用噪聲模型刻畫和處理噪聲的同時(shí),采用解剖模型描述人體組織結(jié)構(gòu)特征,并基于上述模型在投影和圖像雙空間直接進(jìn)行迭代重建;除噪聲模型和解剖模型,該方法建立了實(shí)際CT掃描的系統(tǒng)模型,通過系統(tǒng)模型將重建圖像以迭代的方式與原始數(shù)據(jù)進(jìn)行比較更新,以保證圖像的真實(shí)呈現(xiàn),進(jìn)而在降低輻射劑量的同時(shí)保持圖像分辨率和圖像質(zhì)感.

2.2 IR算法臨床評(píng)價(jià)

評(píng)價(jià)IR算法功能,首先應(yīng)明確IR算法的工作原理、預(yù)期用途、臨床應(yīng)用場景、算法實(shí)現(xiàn)流程以及流程的輸入輸出,并明確該功能是否與掃描直接相關(guān)及理由;應(yīng)詳細(xì)描述軟件功能性能(聲稱的定量劑量減少量、宣稱的圖像質(zhì)量),適用的部位和算法等級(jí)范圍,如低(IR1),中(IR2)以及高(IR3)等.

2.2.1 非臨床研究資料

對(duì)于IR算法,提交的非臨床研究資料主要包括圖像質(zhì)量模體評(píng)估、定量劑量減少性能和低對(duì)比度探測(cè)能力(low-contrast detectability,LCD)評(píng)估及劑量評(píng)估.

2.2.2 圖像質(zhì)量模體評(píng)估

圖像質(zhì)量模體評(píng)估可利用體模和傳統(tǒng)的CT圖像分析方法對(duì)CT圖像質(zhì)量進(jìn)行檢測(cè),參考《X射線計(jì)算機(jī)體層攝影設(shè)備通用技術(shù)條件》(YY/T0310-2015)[13]、《64層螺旋X射線計(jì)算機(jī)體層攝影設(shè)備技術(shù)條件》(YY/T1417-2016)[14]、《醫(yī)學(xué)成像部門的評(píng)估和常規(guī)測(cè)試-第3~5部分:驗(yàn)收和穩(wěn)定性測(cè)試-計(jì)算機(jī)斷層x射線設(shè)備的成像性能》[IEC61223-3-5:ED2(2017)][15]和《醫(yī)用成像部門的評(píng)價(jià)及例行試驗(yàn)第3~5部分:X射線計(jì)算機(jī)體層攝影設(shè)備成像性能驗(yàn)收試驗(yàn)》(GB/T19042.5-2006)[16]標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行.檢測(cè)指標(biāo)包括不限于CT值的準(zhǔn)確性、CT值的均勻性、空間分辨率、低對(duì)比度分辨率和噪聲標(biāo)準(zhǔn)偏差.

2.2.3 定量劑量減少性能和LCD評(píng)估

應(yīng)評(píng)估LCD改善和潛在的劑量減少性能.使用醫(yī)學(xué)成像技術(shù)聯(lián)盟(Medical Imaging and Technology Alliance,MITA)成像質(zhì)量(image quality,IQ)的LCD體模進(jìn)行模型觀察者研究.方法詳見2017年美國電氣制造商協(xié)會(huì)(National Electrical Manufacturers Association,NEMA)MITA文件《X射線計(jì)算機(jī)體層攝像設(shè)備圖像質(zhì)量(CTIQ):使用劑量降低技術(shù)的低對(duì)比度探測(cè)能力(LCD)的評(píng)估》(NEMA/MITA WP 1-2017)[17].應(yīng)對(duì)來自MITA體模的低對(duì)比度物體進(jìn)行多次成像,利用模型觀察者分析工具,生成接收者工作特性(receiver operating characteristic,ROC)曲線和ROC曲線下面積(area under curve,AUC)值.利用AUC值和信噪比值,比較不同重建算法對(duì)不同直徑的低對(duì)比度插件的探測(cè)能力.應(yīng)在不同輻射劑量等級(jí)與迭代優(yōu)化等級(jí)以及全身掃描條件下評(píng)價(jià)IR產(chǎn)生的圖像質(zhì)量.研究應(yīng)采用臨床實(shí)際劑量水平進(jìn)行.

2.2.4 劑量評(píng)估

按照國家標(biāo)準(zhǔn)《醫(yī)用電氣設(shè)備第2部分X射線計(jì)算機(jī)體層攝影設(shè)備安全專用要求》(GB9706.18-2006)[18]進(jìn)行劑量評(píng)估.該標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定了CT劑量指數(shù)100(CT dose index,CTDI100)應(yīng)當(dāng)在100 mm范圍內(nèi)進(jìn)行測(cè)量,然而,對(duì)于準(zhǔn)直寬度(射束寬度)較大的CT系統(tǒng)(模式),100 mm范圍內(nèi)的劑量累計(jì)無法充分體現(xiàn)完整的劑量分布,會(huì)隨著準(zhǔn)直寬度的增加產(chǎn)生較大的低估.因此當(dāng)準(zhǔn)直寬度>40 mm時(shí),應(yīng)按照醫(yī)用電氣設(shè)備第2-44部分:X射線計(jì)算機(jī)體層攝影設(shè)備基本安全和基本性能專用要求[IEC60601-2-44 E.d.3.2(2016)][19]版本中的方法,進(jìn)行寬準(zhǔn)直模式以及參考準(zhǔn)直模式下CT劑量指數(shù)(CT dose index,CTDI)自由空氣的測(cè)量,結(jié)合參考準(zhǔn)直模式下CTDI100的數(shù)值,給出寬準(zhǔn)直模式下的CTDI100,并根據(jù)相應(yīng)規(guī)定,給出不同運(yùn)行條件下的CTDI測(cè)試結(jié)果與聲明.

2.3 臨床數(shù)據(jù)

根據(jù)《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》,臨床數(shù)據(jù)包括臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)和臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù).

進(jìn)口產(chǎn)品可充分利用原產(chǎn)國臨床評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)及上市后數(shù)據(jù)開展臨床評(píng)價(jià),如2013年P(guān)hilips公司的全模型IR算法(iterative model reconstruction,IMR)獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準(zhǔn)時(shí),其臨床圖像證據(jù)采用110個(gè)臨床圖像原始數(shù)據(jù)分別由濾波反投影法(filtered back projection,FBP)算法和IMR重建進(jìn)行影像質(zhì)量比較,并由8名放射科醫(yī)生進(jìn)行了閱片[20].以上臨床圖像數(shù)據(jù),結(jié)合臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)、上市后臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)可以在中國注冊(cè)時(shí)使用.

通常國產(chǎn)產(chǎn)品注冊(cè)上市時(shí),缺少臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)及臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù),結(jié)合境外監(jiān)管要求,認(rèn)為國產(chǎn)企業(yè)在境內(nèi)申報(bào)注冊(cè)時(shí),也可以用同樣方法進(jìn)行臨床評(píng)價(jià).IR算法不直接參與圖像掃描,不需要再對(duì)健康受試者進(jìn)行不符合倫理的掃描,臨床圖像評(píng)估可采用臨床圖像原始數(shù)據(jù),分別由FBP算法和申報(bào)算法重建進(jìn)行影像質(zhì)量比較[21-25].由我國有資質(zhì)的放射科醫(yī)師或心臟科醫(yī)生對(duì)擬申報(bào)上市設(shè)備獲取的代表性圖像進(jìn)行審閱,代表性圖像應(yīng)包括頭部、胸部、腹部、骨盆、四肢和心臟檢查等部位(如適用).圖像質(zhì)量評(píng)價(jià)可參考CT臨床試驗(yàn)要求,采用李克特5分量表法.

3 展望

樣本臨床圖像評(píng)價(jià)和非臨床研究資料影響CT設(shè)備的臨床評(píng)價(jià).對(duì)于樣本臨床圖像評(píng)價(jià),雖然審評(píng)機(jī)構(gòu)接受臨床樣本圖像評(píng)價(jià)方式,但實(shí)際操作中,因沒有法規(guī)層面的支持,圖像來源和圖像質(zhì)量難以控制和監(jiān)管,多數(shù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)并不會(huì)出具臨床樣本圖像的評(píng)價(jià)意見;只有工廠和醫(yī)院機(jī)構(gòu)臨床基地結(jié)合,法規(guī)層面確認(rèn)大型設(shè)備特定的臨床試驗(yàn)可以在非臨床機(jī)構(gòu)開展,并建立樣本臨床圖像來源、圖像質(zhì)量和圖像評(píng)價(jià)的良好質(zhì)量管理規(guī)范,方能有效改變目前大型設(shè)備醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)現(xiàn)狀.對(duì)于非臨床研究資料,目前國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)相比進(jìn)口企業(yè)更少使用性能測(cè)試數(shù)據(jù),主要原因是對(duì)國際標(biāo)準(zhǔn)不熟悉,沒有適當(dāng)?shù)哪ｓw及測(cè)試方法,因此不能提供有效的非臨床研究資料,更多依賴臨床數(shù)據(jù).只有工廠和檢測(cè)機(jī)構(gòu)、標(biāo)準(zhǔn)制定機(jī)構(gòu)及審評(píng)機(jī)構(gòu)合作,共同建立全新技術(shù)的評(píng)價(jià)方法,方能有效減少臨床試驗(yàn)要求.相信隨著審評(píng)機(jī)構(gòu)指導(dǎo)原則的制修訂加快,可更好地指導(dǎo)企業(yè)為大型設(shè)備臨床評(píng)價(jià)提供科學(xué)有效的數(shù)據(jù)及證據(jù),消除或減少與監(jiān)管活動(dòng)相關(guān)的不必要負(fù)擔(dān),使患者可以更早且持續(xù)獲得有益產(chǎn)品[26].