盧磊 劉繼紅 代樹花

前言

隨著受精卵的著床，就標(biāo)志著妊娠的開始，母體的血流動力學(xué)會發(fā)生巨大的變化，妊娠期胎兒的發(fā)育依賴母體血液提供養(yǎng)分，妊娠早期母胎之間形成子宮-胎盤循環(huán)，保證胎兒的正常發(fā)育，所以子宮動脈的血液循環(huán)則顯得至關(guān)重要，若子宮血流灌注不足，血液供應(yīng)降低，則會導(dǎo)致胎兒生長發(fā)育遲緩，早期可能引起流產(chǎn)，中晚期可導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)生長受限、妊娠期高血壓疾病、胎死宮內(nèi)以及新生兒進入重癥監(jiān)護室等不良妊娠結(jié)局及妊娠并發(fā)癥。近年來對妊娠期子宮動脈與妊娠結(jié)局的研究屢見不鮮，現(xiàn)將對子宮動脈在預(yù)測不良妊娠結(jié)局和妊娠并發(fā)癥的研究進展和所面臨的問題以及未來的研究方向展開論述，以期在這方面得以突破。

1 超聲多普勒檢測子宮動脈

多普勒超聲是一種非侵入性的方法，可用于評估和測量血液流動。最常用的多普勒指數(shù)是收縮期最高流速與舒張末期流速比（S/D）、阻力指數(shù)（RI，計算為最大收縮流速-舒張末期流速/最大收縮流速）和搏動指數(shù)（PI，計算為最大收縮流速-舒張末期流速/平均速度）。還可觀察子宮動脈舒張早期是否有“V”形切跡且是否出現(xiàn)舒張期血流倒置。

Bhide A等[1]在2013發(fā)表的ISUOG實操指南中及Khong SL等[2]在2015年發(fā)表的文章中介紹子宮動脈多普勒具體的檢測方法：（1）經(jīng)腹法：使用一個5或3.5 MHz的曲線經(jīng)腹部傳感器獲得子宮的中間截面，并確定宮頸管；然后將探頭橫向移動，直到觀察到宮頸旁的血管叢；打開彩色多普勒，子宮動脈被認為向子宮體的方向上行；在這一點上，在子宮動脈分支進入弓形動脈之前進行測量；同樣的過程在對側(cè)重復(fù)。經(jīng)腹測量子宮動脈多普勒超聲的另一個部位是髂外動脈交叉的水平；使用這種方法，探頭被放置在髂骨內(nèi)大約2～3厘米，然后指向骨盆和子宮的側(cè)邊；彩色多普勒被用來識別子宮動脈；脈沖波多普勒應(yīng)用于子宮動脈與髂外動脈交叉點上方大約1厘米處；這保證了多普勒速度從子宮動脈主干中獲得。（2）經(jīng)陰道法：使用一個4.6～8 MHz的經(jīng)陰道傳感器，探頭被放置在前穹窿中；與經(jīng)腹技術(shù)相似，探頭橫向移動，使宮頸管旁的血管叢顯現(xiàn)，上面的步驟與經(jīng)腹技術(shù)的順序是相同的；要注意不要讓宮頸陰道動脈（從頭部流向尾部）或弓形動脈受到聲波影響；速度超過50 cm/s是典型的子宮動脈，它可以用來區(qū)分子宮血管和弓形動脈。多普勒采樣門設(shè)置為2毫米；為了獲取最高的收縮期和舒張末期的速度，需要注意使用最小的波形入射角（＜30）；當(dāng)獲得三個類似的連續(xù)波形時，PI可以被測得；平均PI計算為每邊的平均讀數(shù)；測量應(yīng)該獨立地報告右側(cè)和左側(cè)子宮動脈，并且應(yīng)該注意到切跡的出現(xiàn)[3-6]。

2 子宮動脈與不良妊娠結(jié)局的研究進展

2.1 子宮動脈與不良妊娠結(jié)局的病理生理

不良妊娠結(jié)局及妊娠并發(fā)癥的預(yù)測仍然是產(chǎn)科的重要工作[2]，妊娠期子宮動脈超聲多普勒檢測血流技術(shù)是一種重要的檢測方法。子宮動脈為女性子宮提供養(yǎng)分，在孕期子宮動脈血流循環(huán)的正常運行對于妊娠則至關(guān)重要。成功的妊娠依賴于在母體和胎兒之間適當(dāng)轉(zhuǎn)運氧氣、營養(yǎng)和廢物，對這一點至關(guān)重要的是在妊娠早期子宮-胎盤循環(huán)空間（UPCS）的滋養(yǎng)層介導(dǎo)的發(fā)育過程，UPCS是氧氣和營養(yǎng)交換發(fā)生的位置，在UPCS形成過程中，移出血管的滋養(yǎng)細胞侵入螺旋狀動脈壁，將它們從小口徑、高阻的血管轉(zhuǎn)變成寬口徑、低阻力的血管，這些血管將血液輸送到低氣壓的絨毛間隙；其形成包括滋養(yǎng)層入侵和螺旋動脈重塑，分為兩個階段，第一階段發(fā)生在8～10周，第二階段發(fā)生在14～16周，UPCS的發(fā)育不足進而會導(dǎo)致了胎盤的阻力增加，從而導(dǎo)致子宮動脈阻力的增加[7-9]。在正常妊娠中，子宮動脈的阻力隨著妊娠的推進而減小，獲得低阻力循環(huán)的失敗與隨后的妊娠不良結(jié)局的風(fēng)險相關(guān)[10]。受損的胎盤與螺旋動脈的滋養(yǎng)層入侵失敗或不足有關(guān)，從而增加了子宮動脈血流的阻力[11]，這與隨后的子癇前期、胎兒生長受限（FGR）等其他妊娠不良結(jié)局的發(fā)生有關(guān)，在這些妊娠中，子宮-胎盤循環(huán)仍處于高阻力狀態(tài)，其將導(dǎo)致廣泛的內(nèi)皮細胞損傷，損害血管的完整性，并在小動脈中形成動脈粥樣硬化的過程，最終導(dǎo)致血管閉塞、局部缺血和壞死，在這種情況下，子宮血流環(huán)仍處于高阻力和低流動狀態(tài)，多普勒超聲是一種非侵入性的工具，用于評估這些無法看到的母體血管的阻力[12]，子宮動脈多普勒指數(shù)最常用的是搏動指數(shù)和阻力指數(shù)（PI和RI），它們表現(xiàn)出最高的預(yù)測價值，子宮動脈一側(cè)的或雙側(cè)的舒張早期切跡的存在或缺失也是重要的定性描述[13]。

2.2 子宮動脈與子癇前期及宮內(nèi)生長受限

妊娠期高血壓疾病為孕婦較常見的妊娠并發(fā)癥，其中子癇前期較為常見，一旦出現(xiàn)，不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率較高；妊娠期高血壓疾病使母胎循環(huán)阻力增加，使胎兒處在缺血缺氧的狀態(tài)，若不及時干預(yù)，易導(dǎo)致胎兒生長發(fā)育遲緩，導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)生長受限（IUGR）和分娩小于孕齡兒（SGA）。2009年Melchiorre K等[14]的一項評估孕早期子宮動脈指數(shù)與隨后的分娩小于孕齡兒（SGA）和宮內(nèi)生長受限（IUGR）的發(fā)生的關(guān)系的前瞻性研究，在妊娠11～14周時用超聲多普勒記錄了單胎妊娠女性子宮動脈（UA）RI值和雙側(cè)切跡的出現(xiàn)，研究結(jié)果顯示孕早期UA-RI與隨后SGA的發(fā)生顯著相關(guān)；且孕早期子宮動脈對與子癇前期相關(guān)的SGA的敏感性比IUGR更高。對子癇前期的預(yù)測早已成為產(chǎn)科的熱點，Napolitano R等[15]發(fā)現(xiàn)孕早期子宮動脈PI值與早期和極早期子癇前期的發(fā)生強烈相關(guān)；Carbillon L[16]也在其文章中闡述道大量證據(jù)證明當(dāng)孕早期到中期雙側(cè)UA阻力持續(xù)為高值時發(fā)生子癇前期和胎兒生長受限的風(fēng)險最高；然而若孕11～14周UA阻力降低則風(fēng)險也會最低；異常的UA可能提示早發(fā)的子癇前期的風(fēng)險增加。然而在未選擇女性中，11～14周UA陽性預(yù)測值低，數(shù)據(jù)不支持其作為唯一的預(yù)測實驗。其認為將UA檢測與生化標(biāo)志物結(jié)合可以提高準(zhǔn)確性，同時也更復(fù)雜、成本更高，但具體與哪些指標(biāo)以及如何結(jié)合其未做進一步研究。大量的學(xué)者進行了子宮動脈與子癇前期關(guān)系的研究，但早期發(fā)現(xiàn)并早期干預(yù)才是我們的終極目標(biāo)。2014年Velauthar L等[17]的薈萃分析顯示：在所有的妊娠結(jié)局中妊娠早期子宮動脈多普勒是預(yù)測早期發(fā)作子癇前期的有用工具，它可以用于子癇前期早期發(fā)作的預(yù)防，并開始預(yù)防措施例如阿司匹林。Bahado-Singh RO等[18]認為在未來，對用多普勒發(fā)現(xiàn)的高危妊娠組，早孕時預(yù)防使用抗血栓藥物可以抑制妊娠相關(guān)疾病的發(fā)展。有學(xué)者提出，在眾多研究中，大家可能忽略了母親特征的重要性，例如年齡、BMI、不良妊娠史、甲狀腺功能異常病史等；Scandiuzzi RM等[19]的前瞻性隊列研究包括162名接受常規(guī)產(chǎn)前護理的單胎妊娠低風(fēng)險女性，用彩色及脈沖多普勒測量雙側(cè)子宮動脈，并在11～14周和20～24周時記錄平均搏動指數(shù)（PI）、阻力指數(shù)（RI）以及雙側(cè)舒張初期切跡的出現(xiàn)；并進行多層回歸分析用于確定母親特征和異常的多普勒參數(shù)對發(fā)病率的影響包括高血壓疾病（HD），小于孕齡出生兒，剖宮產(chǎn)率，阿普加評分在第1和第5分鐘＜7，以及進入新生兒重癥監(jiān)護室發(fā)生率。在低風(fēng)險的人口中，妊娠早期篩查結(jié)合了母親特征和多普勒參數(shù)對預(yù)測HD是很有用的。Stampalija T等[20]研究發(fā)現(xiàn)發(fā)生與宮內(nèi)生長受限有關(guān)的妊娠高血壓病HDPIUGR的女性的PI較高，與胎兒生長適齡有關(guān)的妊娠高血壓病HDP-AGAf（n=112）與較高的BMI、多產(chǎn)以及母親年齡相關(guān)，但與PI值（OR1.3;P=0.2）無相關(guān)。臨床研究結(jié)果顯示，子宮動脈多普勒可以預(yù)測子癇、IUGR等，但其預(yù)測的敏感性并不高，故許多醫(yī)院的產(chǎn)科不將其用于常規(guī)產(chǎn)檢。Khong SL等[2]認為妊娠早期對子宮動脈的多普勒檢查在早發(fā)性先兆子癇的預(yù)測中表現(xiàn)優(yōu)于晚發(fā)性子癇前期。作為未來疾病的一個孤立的標(biāo)志，它在預(yù)測低風(fēng)險孕婦的子癇前期和胎兒生長受限方面的敏感性是中等的，為40%～70%。所以研究者們提出了多參數(shù)預(yù)測模型，將多種參數(shù)結(jié)合，以提高預(yù)測不良妊娠結(jié)局的敏感性。李芬蘭等[21]進行了關(guān)于妊娠早期血清學(xué)指標(biāo)聯(lián)合子宮動脈血流動力學(xué)指標(biāo)預(yù)測子癇前期的研究，研究中分別檢測PAPP-A、Freeβ-hCG及子宮動脈血流動力學(xué)指標(biāo)（PI、RI、S/D）。結(jié)果：（1）PAPP-A預(yù)測子癇前期的靈敏度為75.00%，特異度96.79%；Free-β-hCG靈敏度78.57%，特異度為96.22%；（2）子宮動脈PI、RI及S/D的靈敏度分別為74.65%、70.27%、77.27%，特異度為別為 95.97%、95.83%、97.04%；（3）PAPP-A、Free-β-hCG及子宮動脈血流聯(lián)合預(yù)測子癇前期靈敏度86.21%，特異度95.67%，約登指數(shù)為0.82。結(jié)論：早孕期血清PAPP-A、Free-β-hCG及子宮動脈血流動力學(xué)指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用對孕期發(fā)生子癇前期具有更高的預(yù)測價值。結(jié)合妊娠早期子宮動脈指數(shù)與母體特征和生化標(biāo)志物，可達到90%以上的早發(fā)性子癇前期的檢測率。這些測試的理想組合和對不同患者人群的確認這些組合將是未來研究的重點。

2.3 動態(tài)監(jiān)測子宮動脈預(yù)測不良妊娠結(jié)局

國內(nèi)有學(xué)者認為，應(yīng)動態(tài)監(jiān)測子宮動脈血流變化，并將其與妊娠結(jié)局相聯(lián)系。2009年劉芳蓀等[22]進行了一項關(guān)于妊娠早期子宮動脈血流的變化及其對妊娠結(jié)局的影響的研究，在孕婦孕10周、20周和30周分別監(jiān)測子宮動脈血流動力學(xué)參數(shù)搏動指數(shù)（PI）、阻力指數(shù)（RI）和收縮期峰值流速/舒張末期流速（S/D）。研究認為彩色多普勒超聲監(jiān)測子宮動脈血流動力學(xué)參數(shù)有助于預(yù)測和評估妊娠結(jié)局。2016年，王麗等[23]關(guān)于早孕前后子宮動脈血流變化與妊娠結(jié)局的相關(guān)研究中，將既往無不良妊娠史的育齡期婦女250例及既往有3次及以上的自然流產(chǎn)史婦女168例進行月經(jīng)周期的排卵后及孕10周內(nèi)經(jīng)陰道超聲監(jiān)測雙側(cè)子宮動脈血流動力學(xué)參數(shù)，分別為：S/D=收縮期峰值流速（S）/舒張末期流速（D）。阻力指數(shù)（RI）=S-D/S；記錄各組的RI，S/D，對照統(tǒng)計各組子宮動脈RI、S/D值及妊娠丟失率的差異。結(jié)論：（1）孕早期子宮動脈血流參數(shù)與妊娠結(jié)局有相關(guān)性；（2）異常血流早期糾正，能顯著改善妊娠結(jié)局；（3）RSA患者孕前子宮動脈血流參數(shù)影響妊娠結(jié)局。

2.4 子宮動脈與早期流產(chǎn)

在不良妊娠結(jié)局中，早期流產(chǎn)也是個熱點和難題，有學(xué)者對子宮動脈血流指數(shù)與早期流產(chǎn)的相關(guān)性進行了研究，試圖用早期子宮動脈血流對其進行預(yù)測。崔萬善[24]在2012年的一項研究，觀察子宮動脈RI值、PI值與早期習(xí)慣性流產(chǎn)的關(guān)系。最終結(jié)論顯示：子宮動脈RI值、PI值增高是導(dǎo)致孕早期習(xí)慣性流產(chǎn)的主要發(fā)病因素。駱軍英等[25]進行了關(guān)于孕早期彩色多普勒超聲檢測子宮動脈血流參數(shù)與早期先兆流產(chǎn)預(yù)后的關(guān)系的研究，得出的結(jié)論為：子宮動脈血流參數(shù)與早期先兆流產(chǎn)婦女有一定關(guān)系，經(jīng)陰道彩色多普勒超聲通過對先兆流產(chǎn)孕婦子宮動脈血流參數(shù)的觀測，可運用于臨床指導(dǎo)進行保胎治療。同樣，子宮動脈血流預(yù)測早期流產(chǎn)的敏感性也并不高，所以想單獨使用子宮動脈血流參數(shù)達到預(yù)測早期流產(chǎn)顯然是不現(xiàn)實的，可能還需結(jié)合其他指標(biāo)，如母親特征、血清生化指標(biāo)等，以達到高效預(yù)測。

3 小結(jié)

提前識別孕婦患妊娠并發(fā)癥的風(fēng)險，可以降低孕產(chǎn)婦和胎兒的發(fā)病率和死亡率。利用妊娠早期子宮動脈多普勒來預(yù)測不良妊娠結(jié)局及妊娠并發(fā)癥成為了近年的研究熱點。妊娠早期子宮動脈多普勒的確是預(yù)測不良妊娠結(jié)局例如習(xí)慣性流產(chǎn)、子癇前期、胎兒生長受限等的有用工具。但子宮動脈多普勒參數(shù)作為單獨的標(biāo)志物，其敏感度似乎不高。在未來，將妊娠早期子宮動脈血流指數(shù)與生化因子、母親特征及血清學(xué)指標(biāo)相結(jié)合可能將會成為研究重點，但是，如此以來，無疑將會增加成本，建立多參數(shù)預(yù)測模型，根據(jù)不同患者組群，將參數(shù)理想組合，形成個體化的預(yù)測模型，這或許是我們下一步需要做的工作。