文/中日醫(yī)院心臟科主任醫(yī)師 柯元南 圖片提供/壹 圖

替格瑞洛是一種新型的抗血小板藥物，其抗血小板聚集機(jī)制與氯吡格雷抗血小板聚集的機(jī)制相似，都是作用于血小板二磷酸腺苷(ADP)受體P2Y12。此外，替格瑞洛經(jīng)肝臟代謝的產(chǎn)物也有抑制血小板聚集的作用。替格瑞洛與氯吡格雷不同的是，它是一種非前體藥物，從胃腸道吸收后即可產(chǎn)生抑制血小板聚集效應(yīng)，不像氯吡格雷那樣必須經(jīng)過肝臟代謝后才能起效。另外，替格瑞洛抑制血小板聚集作用是可逆的，停藥后血小板聚集功能立刻就能恢復(fù)，因此服用替格瑞洛的患者如果因其他疾病需要做手術(shù)，不像服氯吡格雷那樣必須停藥5～7天，而是當(dāng)天停藥當(dāng)天就可以手術(shù)。這一特點(diǎn)也給替格瑞洛的用藥帶來一些麻煩，如放置支架服用替格瑞洛抗血小板的患者，如果忘記服藥，或因其他原因停藥而又沒有及時用其他抗血小板藥物替代，就有發(fā)生支架內(nèi)血栓的風(fēng)險。

替格瑞洛的主要不良反應(yīng)有血尿酸增高、呼吸困難(包括勞力型呼吸困難、靜息時呼吸困難及夜間呼吸困難)、各種出血(包括顱內(nèi)出血、胃腸道出血、皮下出血、創(chuàng)傷出血、尿血等)。

替格瑞洛與氯吡格雷不同，它是經(jīng)過肝臟細(xì)胞色素P4503A4代謝的藥物。細(xì)胞色素P4503A4是一種肝臟代謝藥物的肝酶，有許多藥物都是由該酶代謝的，這些藥物如與替格瑞洛合用，替格瑞洛的代謝可能會受到干擾，還可能因藥物之間的相互作用而發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。如果相互作用的結(jié)果使替格瑞洛的代謝增強(qiáng)，替格瑞洛的血藥濃度就會降低，其抗血小板作用則減弱，而增加血栓栓塞的風(fēng)險。相反，如果藥物相互作用的結(jié)果使替格瑞洛的代謝減弱，其血藥濃度就會增加，而增加出血風(fēng)險。所以，選擇替格瑞洛作為抗血小板治療藥物時，應(yīng)考慮合并使用以下藥物時的相互作用。

1. 應(yīng)避免替格瑞洛與細(xì)胞色素P4503A4強(qiáng)抑制劑合并使用，如酮康唑、克拉霉素、萘法唑酮、利托那韋和阿扎那韋，合并使用可能會增加出血風(fēng)險。

2.不建議替格瑞洛與細(xì)胞色素P4503A4強(qiáng)誘導(dǎo)劑如利福平、地塞米松、苯妥英、卡馬西平和苯巴比妥聯(lián)合用藥，因?yàn)楹喜⒂盟幙赡軙?dǎo)致替格瑞洛的療效下降，而增加血栓栓塞風(fēng)險。

3.不建議替格瑞洛與治療窗口窄的經(jīng)細(xì)胞色素P4503A4酶代謝的藥物如西沙必利和麥角生物堿類藥物聯(lián)合用藥，因?yàn)樘娓袢鹇蹇赡軙惯@些藥物的血藥濃度增加，而增加其副作用。

4.不建議替格瑞洛與大于40毫克的辛伐他汀或洛伐他汀聯(lián)合用藥，因?yàn)檫@些降脂藥物主要經(jīng)過肝臟細(xì)胞色素P4503A4酶代謝，易與替格瑞洛發(fā)生藥物相互作用而增加他汀類藥物的不良反應(yīng)(如肝功能損害和肌病等)，同時也可能增加替格瑞洛的出血風(fēng)險。

一項研究比較了21 162例既往有心肌梗死病史，且合并糖尿病、多支冠脈病變或慢性腎病患者，在冠心病標(biāo)準(zhǔn)治療及每日阿司匹林75～150毫克的基礎(chǔ)上，隨機(jī)分為3組：①替格瑞洛90毫克，每日2次；②替格瑞洛60毫克，每日2次；③單獨(dú)使用阿司匹林。對研究對象至少隨訪12個月。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)使用阿司匹林組比較，兩個替格瑞洛組主要終點(diǎn)事件(心血管死亡、心肌梗死和卒中)明顯減少，但是出血風(fēng)險明顯增加，呼吸困難和痛風(fēng)的發(fā)生率也明顯增加。因此高出血風(fēng)險以及高尿酸血癥或痛風(fēng)患者，不宜選擇替格瑞洛用于抗血小板的治療。

替格瑞洛的另一項大規(guī)模隨機(jī)雙盲臨床研究(PLATO研究)一共有18 624例急性冠脈綜合征患者，在使用阿司匹林的基礎(chǔ)上，隨機(jī)分為2組。一組給予替格瑞洛180毫克負(fù)荷劑量，繼以90毫克每日2次維持劑量；另一組則給予氯吡格雷300～600毫克負(fù)荷劑量，繼以每日75毫克維持劑量。對兩組參與者均隨訪1年。以心血管死亡、心肌梗死(排除無癥狀心肌梗死)和卒中的復(fù)合終點(diǎn)為療效判定指標(biāo)，以總體大出血為主要的安全性指標(biāo)。該研究顯示，替格瑞洛組主要終點(diǎn)指標(biāo)較氯吡格雷組減少16%，每治療54例患者就可以減少1例終點(diǎn)事件，兩組的差別有統(tǒng)計學(xué)意義，而兩組的出血事件則沒有明顯差別。提示替格瑞洛可以用于“氯吡格雷抵抗”患者。

鑒于替格瑞洛的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)并存，目前僅限于“氯吡格雷抵抗”的高?；颊呷缂毙孕募」Ｋ馈⒅Ъ苄g(shù)后的抗血小板治療。在選擇替格瑞洛作為抗血小板藥物時，要仔細(xì)評估它與其他合并用藥之間有無藥物相互作用，同時切勿“忘記”服藥，因?yàn)樘娓袢鹇鍖ρ“寰奂囊种剖强赡娴?，漏服藥物可能出現(xiàn)對血小板聚集的抑制不足，從而導(dǎo)致支架內(nèi)血栓形成。(全文完)