周亞楠 翟金國(guó) 陳敏

在首次有效干預(yù)以前，精神分裂癥患者的精神病癥狀已持續(xù)一段時(shí)間，這段時(shí)間稱為精神病未治期（duration of untreated psychosis，DUP）[1]。 多項(xiàng)研究表明縮短DUP可明顯改善精神分裂癥患者的預(yù)后[2]。腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）是神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)家族中含量最豐富的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，在神經(jīng)元和神經(jīng)遞質(zhì)的多個(gè)方面發(fā)揮作用，進(jìn)而影響學(xué)習(xí)和記憶功能[3]。研究表明精神分裂癥患者的外周血清BDNF水平低于正常[4]，而DUP與首發(fā)精神分裂癥患者血清BDNF水平之間是否存在關(guān)聯(lián)，相關(guān)研究甚少，且為數(shù)不多的研究結(jié)果也不盡一致[4-6]。故本研究擬探索首發(fā)未治療精神分裂癥患者血清BDNF水平變化，及DUP對(duì)其血清BDNF水平的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象精神分裂癥組來(lái)自2016年2月至12月濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院住院的首發(fā)精神分裂癥患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《國(guó)際疾病與相關(guān)健康問(wèn)題統(tǒng)計(jì)分類》（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems，ICD-10）精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，由2位主治醫(yī)師及以上職稱精神科醫(yī)生診斷；②首次發(fā)病，未經(jīng)治療，并且病程≤2年[7]；③年齡16～50歲；④小學(xué)及以上文化程度。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有其他精神障礙；②伴有腦器質(zhì)性疾病或其他嚴(yán)重軀體疾病；③既往有精神科藥物使用史；④近1個(gè)月內(nèi)服用影響認(rèn)知功能的藥物；⑤有電休克治療史；⑥有藥物或酒精濫用史；⑦妊娠或哺乳期婦女。共納入患者93例。

對(duì)照組來(lái)自周邊社區(qū)健康志愿者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡16～50歲；②小學(xué)及以上文化程度；③無(wú)現(xiàn)患精神疾病及精神疾病史；④無(wú)精神疾病家族史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有腦器質(zhì)性疾病或其他嚴(yán)重軀體疾??；②近1個(gè)月內(nèi)服用影響認(rèn)知功能的藥物；③有藥物或酒精濫用史；④妊娠或哺乳期婦女。共納入93名對(duì)照。

本研究獲得濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)。所有受試者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 研究方法首先針對(duì)研究方案、樣本收集方法、相關(guān)量表使用方法及血清BDNF水平測(cè)定方法等對(duì)研究者進(jìn)行培訓(xùn)，達(dá)到一致性標(biāo)準(zhǔn)后實(shí)施研究。

1.2.1資料收集 以入院時(shí)間為節(jié)點(diǎn)，向精神分裂癥患者的知情人采集病史，記錄患者自發(fā)病至入院時(shí)累計(jì)未治療的時(shí)間。以精神分裂癥組93例患者的DUP中位數(shù)為界值，將其分為長(zhǎng)DUP組和短DUP組。同時(shí)，患者在入院當(dāng)天由精神科主治醫(yī)師采用陽(yáng)性和陰性癥狀量表（positive and negative symptoms scale，PANSS）評(píng)定精神癥狀的嚴(yán)重程度。

1.2.2血清BDNF檢測(cè) 所有受試者于清晨5：30-6：30從肘靜脈抽取空腹靜脈血5mL置于促凝管中，常溫下靜置1h后置于4℃下冷藏4h，離心（賽默飛世爾科技公司生產(chǎn)的離心機(jī)75007211）10min（590g/min）后分離血清，-80℃保存待用。采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清BDNF濃度，使用的 BDNF ELISA試劑盒 （Chemicon International Inc.提供）檢測(cè)敏感度為7.8pg/mL，批號(hào)為CYT306，測(cè)定過(guò)程嚴(yán)格按說(shuō)明書(shū)操作。在酶聯(lián)免疫檢測(cè)儀（Bio-Rad美國(guó)伯樂(lè)imark酶標(biāo)儀）上檢測(cè)血清BDNF濃度。建立BDNF校正曲線并進(jìn)行濃度分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。精神分裂癥組和對(duì)照組之間，以及長(zhǎng)DUP組和短DUP組患者之間年齡、受教育年限、PANSS評(píng)分及血清BDNF濃度的比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，婚姻狀況、性別、家族史比較采用χ2檢驗(yàn)；精神分裂癥組DUP與PANSS評(píng)分、血清BDNF之間的相關(guān)關(guān)系采用Pearson積差相關(guān)分別分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料精神分裂癥組和對(duì)照組在性別（χ2=2.682，P=0.102）、年齡（t=1.853，P=0.066）、受教育年限（t=0.434，P=0.666）及婚姻狀況（χ2=2.171，P=0.141）方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

93例患者DUP為1～24個(gè)月，中位數(shù)10個(gè)月。按照DUP的中位數(shù)將其分為短DUP組49例（DUP為1～10個(gè)月） 和長(zhǎng)DUP組44例 （DUP為11～24個(gè)月）。長(zhǎng)DUP組和短DUP組患者在性別（χ2=2.377，P=0.123）、年齡（t=-1.538，P=0.128）、受教育年限 （t=-0.997，P=0.332）、 婚姻狀況 （χ2=1.142，P=0.565）及精神疾病家族史（χ2=2.982，P=0.084）方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。長(zhǎng)DUP組患者PANSS得分中陰性癥狀分高于短DUP組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.767，P=0.010）；兩組間 PANSS總分（t=-1.886，P=0.064）、陽(yáng)性癥狀分（t=-0.060，P=0.696）、一般精神病理分（t=1.302，P=0.621）、攻擊危險(xiǎn)分（t=0.216，P=0.758）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2與表3。

2.2 精神分裂癥組與對(duì)照組血清BDNF濃度精神分裂癥組血清BDNF濃度低于對(duì)照組，且兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.191，P=0.033）。見(jiàn)表1。

2.3 長(zhǎng)DUP組和短DUP組血清BDNF濃度長(zhǎng)DUP組患者的血清BDNF水平低于短DUP組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.733，P=0.466）。見(jiàn)表3。

2.4患者血清BDNF相關(guān)因素精神分裂癥患者血清BDNF水平與DUP相關(guān)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（r=-0.070，P=0.570）， 與 性 別 （r=-0.202，P=0.098）、年齡（r=0.065，P=0.600）、受教育年限（r=0.010，P=0.938）、婚姻（r=0.130，P=0.292）、家族史（r=-0.139，P=0.259）、PANSS 總 分 （r=0.110，P=0.372）、陽(yáng)性癥狀分（r=0.078，P=0.525）、陰性癥狀分（r=0.215，P=0.079）、一般精神病理分（r=-0.049，P=0.692）和攻擊危險(xiǎn)分（r=0.185，P=0.132）等均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性。

3 討論

與既往大多數(shù)同類研究結(jié)果[4,8-9]相一致，本研究也發(fā)現(xiàn)首發(fā)未治療精神分裂癥患者血清BDNF水平顯著低于健康人群，但也有少數(shù)研究[10]表明精神分裂癥與血清BDNF水平?jīng)]有關(guān)聯(lián)。這可能與研究對(duì)象（首發(fā)未治療患者/慢性患者/經(jīng)藥物治療患者）、檢測(cè)樣本（血清/血漿）、未治期、發(fā)病年齡、病程甚至種族的差異有關(guān)。

表1 精神分裂癥組和對(duì)照組社會(huì)人口學(xué)資料及血清BDNF水平

表2 長(zhǎng)DUP組和短DUP組精神分裂癥患者社會(huì)人口學(xué)資料和臨床特征

表3 長(zhǎng)DUP組和短DUP組精神分裂癥患者PANSS評(píng)分和血清BDNF水平

BDNF與腦中神經(jīng)元生長(zhǎng)和突觸可塑性有關(guān)，其濃度可以在外周血中檢測(cè)。既往有動(dòng)物研究表明血清和腦中BDNF有著相似的成熟和衰老過(guò)程[11]，而且精神分裂癥患者血清和腦脊液中BDNF水平呈正相關(guān)[12]，這表明外周血中的BDNF水平可以反映其在大腦中的水平。所以首發(fā)未治療精神分裂癥患者血清BDNF水平下降可能提示其大腦神經(jīng)發(fā)生病理性改變，進(jìn)一步支持了精神分裂癥發(fā)病機(jī)制中神經(jīng)發(fā)育障礙這一假說(shuō)。

關(guān)于DUP與首發(fā)未治療精神分裂癥患者血清BDNF之間關(guān)系的研究尚少，且既往研究也存在一定爭(zhēng)議。已有一些研究顯示，首發(fā)未治療精神分裂癥患者的DUP越長(zhǎng)，其血清BDNF濃度越低[5-6]。但SIMSEK等[4]的研究并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)DUP與首發(fā)精神分裂癥患者血清BDNF濃度水平有相關(guān)性。與SIMSEK等[4]研究結(jié)果相一致，本研究也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)其相關(guān)性。這種差異可能與本研究的局限性有關(guān)，如BDNF測(cè)量局限在單一時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行橫斷面觀察，可能造成血清BDNF濃度存在差異，以及研究樣本量較小，僅納入DUP≤2年的患者，不能充分代表首發(fā)患者等。

與既往研究結(jié)果[13-14]相同，本研究也發(fā)現(xiàn)血清BDNF水平與PANSS各因子分均無(wú)相關(guān)性，提示血清BDNF水平可能不能用來(lái)評(píng)估精神分裂癥疾病嚴(yán)重程度。

綜上所述，雖然本研究并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)DUP對(duì)首發(fā)未治療的精神分裂癥患者血清BDNF水平的影響及血清BDNF水平與臨床癥狀之間的相關(guān)性，但發(fā)現(xiàn)首發(fā)未治療精神分裂癥患者血清BDNF水平較對(duì)照組低。所以，BDNF可能參與了精神分裂癥的發(fā)生、發(fā)展。但如上所述，本研究尚存在一定的缺陷。另外，有系統(tǒng)綜述表明壓力可能降低BDNF的表達(dá)[15]，而精神分裂癥患者由于患有精神疾病而承受一定的壓力，所以精神分裂癥組和對(duì)照組承受的壓力可能不同，然而，本研究并沒(méi)有對(duì)各組壓力及其他潛在的混雜因素進(jìn)行評(píng)估，未來(lái)研究可以對(duì)與壓力相關(guān)的激素 （如下丘腦—垂體—腎上腺軸）進(jìn)行檢測(cè)。而不同治療階段精神分裂癥患者血清BDNF水平及其影響因素也將是今后進(jìn)一步研究的方向。