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        n-3多不飽和脂肪酸抑制骨骼肌蛋白異常分解的研究進(jìn)展

        2019-01-18 04:19:33高頤雄
        中國(guó)食品學(xué)報(bào) 2019年8期
        關(guān)鍵詞:泛素骨骼肌磷酸化

        高頤雄 趙 勤 譚 信* 張 堅(jiān)*

        (1 中國(guó)疾病預(yù)防控制中心營(yíng)養(yǎng)與健康所 北京100050 2 北京理工大學(xué)生命學(xué)院 北京100081)

        骨骼肌萎縮主要表現(xiàn)為骨骼肌質(zhì)量的下降以及骨骼肌力量和功能的減退,它既能增加罹患者跌倒以及跌倒后發(fā)生骨折的概率,又能增加慢性非傳染性疾病患者的死亡率[1]。既往臨床上骨骼肌萎縮常見(jiàn)于慢性非傳染性疾病所致的機(jī)體代謝紊亂,如肥胖綜合征,以及糖尿病、慢性腎臟疾病與癌癥惡病質(zhì)等所致的體重下降[2]。近年來(lái),隨我國(guó)進(jìn)入老齡化社會(huì),與年齡增長(zhǎng)相關(guān)的肌肉衰減綜合征(sarcopenia)也日益受到關(guān)注[3]。導(dǎo)致骨骼肌萎縮發(fā)生的始動(dòng)因素目前還不清楚,可能與遺傳因素、機(jī)體代謝狀況和慢性非傳染性疾病的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。任何導(dǎo)致骨骼肌細(xì)胞蛋白分解代謝速率增加并超過(guò)合成代謝速率的非正常因素,都可能誘發(fā)骨骼肌萎縮。研究骨骼肌細(xì)胞蛋白異常分解的誘因及其抑制途徑,無(wú)論從改善骨骼肌萎縮罹患者的生存質(zhì)量,還是從降低社會(huì)醫(yī)療負(fù)擔(dān)的角度考慮,均具有明確而迫切的實(shí)際需要。

        n-3 多不飽和脂肪酸(n-3 PUFA)是一類具有多種生理效益的食物成分[4],其最為熟知的種類是α 亞麻酸(ALA)、二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)。EPA 和DHA 一般被稱為n-3長(zhǎng)鏈多不飽和脂肪酸(n-3 LCPUFA),主要來(lái)源于海魚等動(dòng)物性食物[5],ALA 主要來(lái)源于菜籽油和豆油等植物性食物[6]。有研究發(fā)現(xiàn):不同n-3 PUFA可以通過(guò)多種不同途徑刺激胰島素分泌,增加機(jī)體胰島素敏感性,并降低骨骼肌細(xì)胞內(nèi)有害因素對(duì)胰島素/Akt 信號(hào)通路活性的抑制[7],而胰島素/Akt 信號(hào)通路的正常運(yùn)作對(duì)于抑制骨骼肌細(xì)胞蛋白異常分解發(fā)揮重要作用[8-9]。由此可見(jiàn),研究n-3 PUFA 調(diào)控骨骼肌組織胰島素/Akt 信號(hào)通路的機(jī)制,對(duì)于探究骨骼肌萎縮的發(fā)生原因與預(yù)防措施,具有重要意義。

        1 胰島素/Akt 信號(hào)通路抑制骨骼肌細(xì)胞蛋白異常分解的機(jī)制

        在正常情況下,胰島β 細(xì)胞分泌的胰島素經(jīng)循環(huán)系統(tǒng)到達(dá)骨骼肌組織后,與骨骼肌細(xì)胞膜上的胰島素受體α 亞基結(jié)合,引起β 亞基的蛋白酪氨酸激酶活化,繼而磷酸化胰島素受體底物-1(IRS-1)的酪氨酸殘基。IRS-1 被激活后將信號(hào)傳導(dǎo)到磷脂酰肌醇3 激酶(PI3K),再經(jīng)一系列下游信號(hào)傳導(dǎo)磷酸化蛋白激酶B(Akt)使之激活[10]。激活的Akt 通過(guò)抑制叉頭框蛋白O3 轉(zhuǎn)錄因子(Fox-O3 transcription factors)的活化,進(jìn)而抑制由Fox-O3 表達(dá)所介導(dǎo)的肌肉特異E3 泛素連接酶Atrogin-1/MAFbx 和自噬介質(zhì)Binp3 的表達(dá)。因?yàn)锳trogin-1/MAFbx 表達(dá)上調(diào)可激活泛素-蛋白酶體系統(tǒng),促進(jìn)蛋白分解,Binp3 表達(dá)上調(diào)可激活自噬溶酶體途徑促進(jìn)自噬作用,所以維持胰島素/Akt信號(hào)通路的活性被認(rèn)為可以抑制骨骼肌細(xì)胞內(nèi)蛋白的異常分解[8-9]。當(dāng)胰島素分泌不足和/或有害因素導(dǎo)致的包括Akt 活性減弱在內(nèi)的胰島素抵抗發(fā)生時(shí),均可引發(fā)一系列骨骼肌細(xì)胞內(nèi)下游信號(hào)通路的改變,啟動(dòng)泛素-蛋白酶體系統(tǒng)和自噬溶酶體途徑并最終導(dǎo)致骨骼肌細(xì)胞蛋白的異常分解[11]。胰島素分泌不足以及胰島素利用能力下降常見(jiàn)于糖尿病等機(jī)體代謝紊亂??蓪?dǎo)致骨骼肌細(xì)胞內(nèi)Akt 活性減弱的有害因素主要包括過(guò)量的炎性細(xì)胞因子與飽和脂肪酸(SFA)。

        炎性細(xì)胞因子(如IL-6 與TNF-α)介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和飽和脂肪酸的脂毒性代謝產(chǎn)物對(duì)骨骼肌細(xì)胞的胰島素/Akt 信號(hào)通路的有害影響往往互為因果,共同導(dǎo)致通路抑制[12]。SFA 的代謝產(chǎn)物,如甘油二酯和神經(jīng)酰胺等,對(duì)骨骼肌細(xì)胞的脂毒性作用的主要機(jī)理即抑制胰島素/Akt 信號(hào)通路的活性[13]。這些分子可以介導(dǎo)核因子κb(NF-κb)以及多種炎性細(xì)胞因子(如TNF-α 和IL-6)的激活與表達(dá),繼而通過(guò)多種途徑導(dǎo)致胰島素/Akt 信號(hào)通路異常,例如:1) 活化的NF-κb 可以通過(guò)活化IKK 使IRS-1 的絲氨酸殘基磷酸化,從而抑制胰島素/Akt 信號(hào)通路上的重要信號(hào)分子PI3K 的活化,并可啟動(dòng)炎性細(xì)胞因子(TNF-α 和IL-6)基因的轉(zhuǎn)錄;2) 炎性細(xì)胞因子的表達(dá)上調(diào)同樣具有進(jìn)一步活化NF-κb 的作用,并且可以降低骨骼肌細(xì)胞IRS-1 的酪氨酸磷酸化和增加其絲氨酸磷酸化,這一磷酸化比例的改變既能導(dǎo)致IRS-1 被泛素化/蛋白酶體降解增加,又能降低IRS-1 與PI3K的p85 亞基結(jié)合的能力。炎性細(xì)胞因子TNF-α 通過(guò)骨骼肌細(xì)胞的TNF 受體1 上調(diào)蛋白磷酸酶2C的表達(dá),繼而降低乙酰輔酶A 羧化酶磷酸化,抑制飽和脂肪酸的氧化分解,增加其在骨骼肌細(xì)胞內(nèi)脂毒性代謝產(chǎn)物的蓄積,形成惡性循環(huán)[13-14]。

        簡(jiǎn)而言之,骨骼肌細(xì)胞內(nèi)蛋白的異常分解,特別是泛素-蛋白酶體與自噬溶酶體途徑的異常激活,在骨骼肌組織萎縮發(fā)生、發(fā)展進(jìn)程中扮演了重要的角色。胰島素/Akt 信號(hào)通路的正常運(yùn)作有助于抑制上述途徑的異常激活。研究并闡明包括膳食在內(nèi)的多種可以維持胰島素/Akt 信號(hào)通路正常活性的干預(yù)手段及其機(jī)制,將有助于對(duì)抗骨骼肌萎縮的發(fā)生及其對(duì)罹患者所造成的不良影響。

        2 n-3 PUFA 對(duì)胰島素分泌及胰島素敏感性提高的促進(jìn)作用

        2.1 n-3 PUFA 促進(jìn)胰島素分泌的直接/間接途徑

        以含有ALA(500μmol/L)的培養(yǎng)基培養(yǎng)大鼠源胰島β 細(xì)胞(INS-1),結(jié)果顯示:48h 后ALA 干預(yù)組的基礎(chǔ)胰島素分泌量與葡萄糖刺激的胰島素分泌量均顯著高于棕櫚酸(PA)、油酸(OA)和亞油酸(LA)干預(yù)組(P<0.05)。ALA 干預(yù)組的G 蛋白偶聯(lián)受體40(GPR40)的mRNA 表達(dá)顯著高于對(duì)照組(P<0.01)以及OA 和LA 干預(yù)組(P<0.05),而OA 和LA 干預(yù)組則與對(duì)照組無(wú)顯著差異(P>0.05)。GPR40 蛋白的表達(dá)結(jié)果與其mRNA 表達(dá)結(jié)果類似[15]。這一研究提示:ALA 促進(jìn)胰島β 細(xì)胞分泌胰島素可能是通過(guò)直接活化胰島β 細(xì)胞膜的GPR40達(dá)到的。

        ALA 間接促進(jìn)胰島素分泌的途徑同樣與GPR40 有關(guān),即:ALA 與腸內(nèi)分泌細(xì)胞胞膜的GPR40 結(jié)合后,可促進(jìn)腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌胰高血糖素樣肽-1(GLP-1),進(jìn)而發(fā)揮腸促胰島素效應(yīng)[16]。EPA 與DHA 這兩種n-3 LCPUFA 則可與腸內(nèi)分泌細(xì)胞胞膜的GPR120 結(jié)合,進(jìn)而刺激GLP-1 的分泌[17]。此外,EPA 與DHA 還可通過(guò)下調(diào)固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c(SREBP-1c)的表達(dá)改善體內(nèi)脂質(zhì)代謝環(huán)境,從而間接促進(jìn)胰島素分泌[18-19]。

        2.2 n-3 PUFA 對(duì)細(xì)胞胰島素敏感性的影響

        ALA 提高胰島素敏感性的能力主要是通過(guò)促進(jìn)胰島素樣生長(zhǎng)因子-1 (IGF-1) 的分泌實(shí)現(xiàn)[20]。IGF-1 對(duì)骨骼肌細(xì)胞膜IGF-1 受體 (IGF-1R)及胰島素受體均具有親合性,與這些受體結(jié)合后可發(fā)揮胰島素樣活性,繼而激活下游PI3K、Akt 等信號(hào)分子,結(jié)果表現(xiàn)為胰島素敏感性的提高[21-22]。與ALA 相比,EPA 與DHA 間接促進(jìn)胰島素敏感性的途徑更為豐富,主要包括:1)EPA 與DHA 通過(guò)維持Iκb 的活性,從而抑制NF-κb 的活化,繼而抑制NF-κb 信號(hào)通路的激活和炎性細(xì)胞因子(TNFα 和IL-6)的表達(dá),達(dá)到提高胰島素敏感性的目的[23-24];2)EPA 促進(jìn)IGF-1 和愛(ài)帕琳肽(apelin)的分泌[25-26],以及DHA 促進(jìn)IL-10 的分泌[24],均有助于骨骼肌細(xì)胞胰島素敏感性的增加。

        3 n-3 PUFA 維持骨骼肌細(xì)胞內(nèi)Akt 活性抑制蛋白異常分解的研究

        Bryner 等[27]以小鼠C2C12 肌管細(xì)胞為研究對(duì)象,分別用PA(0.5 mmol/L)與DHA(0.1 mmol/L)處理,96h 后PA 處理組的肌管直徑與空白對(duì)照組相比下降90%(P<0.001),而DHA 處理組與PA+DHA 處理組96 h 后與空白對(duì)照組相比均上升約10%(P<0.05)。以胰島素 (100 nmol/L) 處理15 min,Western blot 檢測(cè)結(jié)果顯示,PA 處理組磷酸化Akt(p-Akt)的表達(dá)僅為空白組、PA+DHA 處理組和DHA 處理組的50%,總Akt 的表達(dá)僅為25%~45%(P<0.02),PA+DHA 處理組和DHA 處理組與空白組相比Akt 表達(dá)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[27]。另一項(xiàng)同樣以C2C12 肌管細(xì)胞為研究對(duì)象的類似研究進(jìn)一步表明,以PA (500 μmol/L) 和/或DHA(100 μmol/L)處理,28h 后棕櫚酸處理組的C2C12細(xì)胞蛋白降解比空白組上升31%(P<0.01),而PA+DHA 處理組與空白組相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;實(shí)時(shí)定量PCR(real-time qPCR)檢測(cè)結(jié)果顯示,PA處理組E3 泛素連接酶Atrogin-1/MAFbx 的mRNA(處理4h) 和自噬介質(zhì)Binp3 的mRNA (處理24h)與空白組相比均顯著上升(P<0.01),PA+DHA處理組與空白組相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;Western blot檢測(cè)結(jié)果顯示,從開始處理后2h 起至24h,PA 處理組的Akt473 號(hào)位的絲氨酸的磷酸化持續(xù)被抑制,而PA+DHA 處理組從處理后4h 起Akt 的磷酸化恢復(fù)至空白對(duì)照組水平;與空白組相比,DHA干預(yù)(24 h)可以顯著降低自噬相關(guān)蛋白LC3B-II的表達(dá)水平(P<0.05),這一降低與PA 是否存在無(wú)關(guān)[28]。上述研究表明飽和脂肪酸(PA)及其細(xì)胞內(nèi)代謝產(chǎn)物的脂毒性可以通過(guò)抑制胰島素/Akt 信號(hào)通路活性而導(dǎo)致骨骼肌細(xì)胞蛋白異常分解,分解的具體途徑與泛素-蛋白酶體系統(tǒng)和自噬溶酶體途徑的激活有關(guān),而DHA 有助于抑制上述途徑的激活并抑制其所造成的有害效應(yīng)。

        ALA(50 μmol/L)同樣可抑制C2C12 肌管細(xì)胞中PA(500 μmol/L)介導(dǎo)的甘油二酯與神經(jīng)酰胺的合成,然而該濃度ALA 無(wú)法促進(jìn)骨骼肌細(xì)胞中PA 的β 氧化分解,也無(wú)法解除PA 對(duì)于Akt 活化的抑制效應(yīng)。EPA(50 μmol/L)和DHA(50 μmol/L)則具有這些能力。這提示:ALA 至少在較低濃度時(shí)可能不具有維持骨骼肌細(xì)胞Akt 活性的能力[29]。

        4 對(duì)已有研究的總結(jié)與展望

        雖然上述研究表明n-3 LCPUFA 具有抑制骨骼肌細(xì)胞蛋白異常分解的效果[27-28],但是以下兩個(gè)問(wèn)題的存在仍不容忽視:1)n-3 LCPUFA 主要存在于海魚類食物中,而增加魚類食物的消費(fèi)量與我國(guó)大部分居民的傳統(tǒng)膳食模式并不相符,民眾較難接受。例如,全國(guó)營(yíng)養(yǎng)狀況監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示:2012年我國(guó)居民魚蝦類食物消費(fèi)量?jī)H為平均23.7 g/(標(biāo)準(zhǔn)人·d),而且這一數(shù)據(jù)較2002年的數(shù)據(jù)平均29.6 g/(標(biāo)準(zhǔn)人·d)還有所下降[30];2)增加海魚類食物的消費(fèi)量同樣可能導(dǎo)致消費(fèi)者特定種類污染物的暴露劑量上升,繼而導(dǎo)致其他方面的健康風(fēng)險(xiǎn)增加,如甲基汞所致的胎兒/新生兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育損害和二噁英類化合物所致一般人群的癌癥罹患風(fēng)險(xiǎn)上升[31-32]。

        既往觀點(diǎn)認(rèn)為ALA 等植物來(lái)源n-3 PUFA的生理效益主要是通過(guò)內(nèi)源合成途徑產(chǎn)生n-3 LCPUFA,以彌補(bǔ)其直接攝入的不足。隨著研究的不斷深入,植物來(lái)源n-3 PUFA 具有獨(dú)特的生理效益,這一觀點(diǎn)正成為共識(shí)。如前所述,盡管ALA在骨骼肌細(xì)胞內(nèi)可能不具有維持Akt 活性的能力,但是其具有促進(jìn)胰島素分泌與增加胰島素敏感性的能力,且發(fā)揮這些能力的機(jī)制與EPA 和DHA 也不盡相同。此外,更加值得重視的一個(gè)實(shí)際情況是:我國(guó)居民植物油的消費(fèi)量近年來(lái)穩(wěn)步增加,從2002年的32.9 g/(標(biāo)準(zhǔn)人·d)增至2012年的37.3 g/(標(biāo)準(zhǔn)人·d)[30],而ALA 主要就存在于我國(guó)居民消費(fèi)量較大的部分種類的植物油,比如菜籽油和豆油中[6]。上述研究與調(diào)查結(jié)果提示,對(duì)植物來(lái)源n-3 PUFA 生理效益的研究,應(yīng)該給予像n-3 LCPUFA 一樣的關(guān)注程度,這不僅與我國(guó)居民的膳食模式更加契合,也有助于降低膳食n-3 PUFA 由單一種類食物資源提供而可能導(dǎo)致的食品安全隱患。

        ALA、EPA、DHA 在碳鏈長(zhǎng)度與不飽和程度上存在遞增關(guān)系,它們?cè)诰S持胰島素/Akt 信號(hào)通路及由此抑制骨骼肌細(xì)胞蛋白異常分解的能力上各有側(cè)重,這提示碳鏈長(zhǎng)度與不飽和程度介乎于它們之間的其它n-3 PUFA 可能兼有它們的效能,比如十八碳四烯酸(SDA)。這種n-3 PUFA 在自然界主要發(fā)現(xiàn)于紫草科 (Boraginaceae) 藍(lán)薊屬(Echium)植物的種子中,由其提煉的食用藍(lán)薊籽油中SDA 含量可超過(guò)10%。近年來(lái),隨著轉(zhuǎn)基因技術(shù)逐漸應(yīng)用于農(nóng)業(yè),商品化的富含SDA 的轉(zhuǎn)基因大豆油中SDA 的含量可達(dá)20%以上[33]。由于上述植物性食物資源的開發(fā),SDA 于近年逐漸受到關(guān)注。目前為止,關(guān)于SDA 內(nèi)源轉(zhuǎn)化之外的生理效益的報(bào)道仍較為有限,例如有報(bào)道指出SDA 干預(yù)與CD95 介導(dǎo)的人乳腺癌細(xì)胞凋亡間存在關(guān)聯(lián)[34]。然而,SDA 是否能通過(guò)胰島素/Akt 信號(hào)通路影響骨骼肌細(xì)胞尚未見(jiàn)報(bào)道。可以預(yù)見(jiàn),針對(duì)包括SDA 在內(nèi)的n-3 PUFA 的持續(xù)研究,將會(huì)進(jìn)一步拓展與深化人們對(duì)n-3 PUFA 作用于胰島素/Akt信號(hào)通路,繼而抑制骨骼肌細(xì)胞蛋白異常分解的認(rèn)識(shí),并為通過(guò)膳食手段預(yù)防生理與病理性骨骼肌萎縮提供新的思路。

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