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        卡維地洛分散片的制備及體外溶出度評(píng)價(jià)

        2019-01-17 12:28:38,
        山東化工 2018年24期
        關(guān)鍵詞:分散片卡維地洛溶出度

        , ,

        (太原工業(yè)學(xué)院,山西 太原 030008)

        卡維地洛是第3代β受體阻滯劑,同時(shí)兼有α1受體阻滯作用。對(duì)治療輕中度原發(fā)性高血壓有獨(dú)特的療效,是目前治療心力衰竭評(píng)價(jià)最高的β受體阻滯劑[1]??ňS地洛難溶于水,導(dǎo)致其生物利用度低。分散片崩解溶出迅速,能提高藥物的生物利用度,具有廣闊的應(yīng)用前景[2]。為此,本論文考察不同輔料的用量和比例,優(yōu)化卡維地洛分散片處方,以增加其體外溶出度,從而提高生物利用度。

        1 材料

        1.1 儀器

        RC-8DS型溶出度測(cè)定儀(天津市富蘭斯電子科貿(mào)有限公司),TU-1901 型雙光束紫外可見分光光度計(jì)(北京普析通用儀器有限責(zé)任公司),ZP-17A型旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)(上海超億制藥機(jī)械設(shè)備有限公司),ZB-1E型智能崩解儀(天津市天大天發(fā)科技有限公司),CS-2型脆碎度測(cè)試儀(天津市國銘醫(yī)藥設(shè)備有限公司),YD-35型智能片劑硬度儀(天津市天大天發(fā)科技有限公司)。

        1.2 藥品

        卡維地洛標(biāo)準(zhǔn)品(中國食品藥品檢定研究院,含量100%,批號(hào)100730-200401),卡維地洛原料藥(湖北興銀河化工有限公司,含量99.82%,批號(hào)20150601),交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、微晶纖維素(MCC)、硬脂酸鎂(杭州普修生物科技有限公司),可溶性淀粉(天津市申泰化學(xué)試劑有限公司),羧甲基淀粉鈉(CMS-Na,阿拉丁試劑有限公司),卡維地洛片(寧波天衡制藥有限公司,批號(hào)150402,規(guī)格10mg)。

        2 方法與結(jié)果

        2.1 最大吸收波長(zhǎng)的確定

        精密稱取10mg的卡維地洛對(duì)照品溶于無水乙醇中,定容至 100mL容量瓶中,配制成100μg·mL-1的卡維地洛儲(chǔ)備液,采用紫外-可見光分光光度法,于200~400nm范圍內(nèi)波長(zhǎng)掃描,確定布洛芬在285nm 處有最大吸收,而空白輔料在此波長(zhǎng)處無吸收。

        2.2 含量測(cè)定方法的考察

        采用紫外分光光度法,在285nm波長(zhǎng)下對(duì)卡維地洛的吸光度值進(jìn)行測(cè)定,結(jié)果表明在濃度范圍為12~28μg·mL-1時(shí),卡維地洛濃度(C)與(A)呈線性關(guān)系良好,以pH 1.2、pH3.0鹽酸溶液、pH 4.5、pH 6.8磷酸鹽緩沖溶液為溶劑的線性方程分別為:A=0.0285x-0.071(r=0.9999)。A=0.0348C-0.1585(r2=0.9998)、A=0.0294C-0.0133(r2=0.9996)、A=0.0289C-0.0574(r2=0.9991)。在四種介質(zhì)中,經(jīng)精密度試驗(yàn)可得,RSD分別為0.1221%,0.1604%,0.1982 %,0.1914%,均<1%,說明精密度良好;經(jīng)加樣回收率試驗(yàn)可知四種介質(zhì)中平均加樣回收率分別為93.70%(RSD=0.594%),92.89%(RSD=1.059%),87.03%(RSD=1.261%),87.83%(RSD=1.686%),表明方法回收率高、準(zhǔn)確性好。

        2.3 溶出度的測(cè)定

        采用2015版《中國藥典》(四部)溶出度測(cè)定法第1法(籃法)[3]測(cè)定三個(gè)批號(hào)(批號(hào)為17050801、17050802、17050803)的卡維地洛分散片體外累積溶出度,以上述四種溶劑作為溶出介質(zhì),在285nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度,計(jì)算累積溶出度。

        2.4 制備工藝

        稱取處方量藥粉,采用等量遞增法混合研磨,過30目篩,加入適量粘合劑制軟材,制粒,55℃干燥,稱量干顆粒重量,加入潤滑劑混合均勻,壓片,即得。

        2.5 正交實(shí)驗(yàn)

        結(jié)合單因素試驗(yàn),選擇微晶纖維素和淀粉為為聯(lián)合填充劑,PVPP和L-HPC為聯(lián)合崩解劑,選用30%乙醇溶液作為黏合劑選擇硬脂酸鎂0.5%為潤滑劑,選擇卡維地洛分散片成型影響較大的3個(gè)因素及水平:A因素 PVPP∶L-HPC的比例(1∶1、1∶2、2∶2)、B因素崩解劑的用量(2%、3%、4%)、C因素微晶纖維素MCC所占總量的比例(57%、60%、63%),進(jìn)行L9(34)正交實(shí)驗(yàn),因素與水平見表1,以基礎(chǔ)指標(biāo)(重量差異、脆碎度、硬度)、崩解時(shí)間和溶出度為評(píng)價(jià)指標(biāo)來進(jìn)行優(yōu)化實(shí)驗(yàn)[3-4],結(jié)果見表1和表2。

        表1 正交設(shè)計(jì)表及結(jié)果Tab 1 Results of orheogonal experiment

        計(jì)算綜合得分的方法如下[4]: 最大化指標(biāo)評(píng)分方程為d1(溶出度)=(xi-90)/(110-90),最小化指標(biāo)評(píng)分方程為d2(崩解時(shí)間)=(130-yi)/(130-10)、d3(基礎(chǔ)指標(biāo))=(50%-zi)/(50%-20%)。

        綜合得分Y=d1(溶出度)×0.3+d2(崩解時(shí)間)×0.5+d3(基礎(chǔ)指標(biāo))×0.2。

        表2 方差分析表Tab2 Analysis of variance

        結(jié)果分析可知,影響卡維地洛分散片制備工藝的主次因素為B>A>C,其中B具有顯著性差異(P<0.05),最終優(yōu)選出分散片的成型工藝為:A2B1C3,即處方比例為卡維地洛原料藥5%,PVPP為1%,L-HPC為1%,PVPP∶L-HPC比例為1∶1,微晶纖維素63%,淀粉補(bǔ)充片重,硬脂酸占藥粉總重的0.5%,片重0.2g,規(guī)格10mg。

        2.6 驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)

        最佳成型工藝條件下所制三個(gè)批號(hào)分散片進(jìn)行驗(yàn)證,結(jié)果表明,3批最佳工藝下所制備的分散片質(zhì)量穩(wěn)定,重量差異、脆碎度、硬度、崩解時(shí)間、分散均勻性、溶出度均符合藥典規(guī)定,說明該工藝可行且穩(wěn)定(RSD%<2%)。

        2.7 與市售普通片劑體外溶出度比較

        取上述三批自制分散片和市售片劑,照2.3項(xiàng)下方法進(jìn)行體外溶出度考察并進(jìn)行相似性評(píng)價(jià),結(jié)果見表3。

        表3 自制分散片與市售片劑在四種不同介質(zhì)中的溶出度對(duì)比(x±s,n=6)Tab3 The dissolution contrast of self-made dispersibleTablets andTablets on sales in four different mediums

        結(jié)果表明,在四種介質(zhì)中,自制卡維地洛分散片在每一時(shí)間點(diǎn)的溶出度均明顯高于普通片,說明本研究所制分散片分散性更好,釋藥得更完全,有望達(dá)到有望快速起效,提高生物利用度的目的。

        在pH值=1.2鹽酸溶液和pH值=6.8磷酸緩沖溶液作為溶出介質(zhì)中,自制分散片和市售普通片存在一定的相似性(相似性f2接近50),在其它兩個(gè)介質(zhì)中,體外溶出存在不相似性(f2<50)。

        3 討論

        本處方中主要填充輔料為微晶纖維素,具有良好的流動(dòng)性和崩解作用,其具有較大的比表面積,吸附性好,同時(shí)遇水可迅速崩解形成均勻的黏性混懸液,因此具有填充劑和崩解劑的雙重作用。鑒于微晶纖維素價(jià)格較貴,并且可壓性好,但所制片劑硬度大,導(dǎo)致崩解較慢,通過質(zhì)量考察,以部分淀粉代替微晶纖維素,加入淀粉可有效降低片劑硬度,加快崩解,同時(shí)可以節(jié)約成本。

        采用內(nèi)加法加崩解劑,崩解時(shí)間較快,并且分散均勻性合格,崩解劑內(nèi)外加明顯崩解時(shí)間變慢,崩解劑外加分散均勻性不合格,故選擇崩解劑全部?jī)?nèi)加的方式。

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