劉浩，周星帆，陳宇辰，武新英，殷信道

南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院（南京市第一醫(yī)院） 醫(yī)學(xué)影像科，江蘇 南京 210006

引言

腦梗死是老年人的常見病和多發(fā)病，常造成嚴(yán)重的運(yùn)動和認(rèn)知障礙，并留下后遺癥。腦干梗死在腦梗死中約占9.0%～21.9%[1]，雖然其范圍較為局限，且離皮層的腦功能區(qū)較遠(yuǎn)，但其集中了大量的灰質(zhì)核團(tuán)和白質(zhì)纖維束，該部位的梗死往往表現(xiàn)嚴(yán)重的臨床癥狀，如語言障礙、神志不清、昏迷、偏癱等。目前較多的研究集中于腦梗死后運(yùn)動功能的恢復(fù)，而對于認(rèn)知障礙的恢復(fù)研究較少。默認(rèn)功能網(wǎng)絡(luò)（Default Mode Net Work，DMN）是大腦在靜息狀態(tài)下最重要的一個子網(wǎng)絡(luò)，它維持著大腦在靜息狀態(tài)下的認(rèn)知功能。DMN主要由后扣帶回（Posterior Cingulate Cortex，PCC）、內(nèi)側(cè)前額葉（Medial Prefrontal Cortex，MPFC）、楔前葉、頂下小葉、顳下回以及一些其它腦區(qū)組成[2]。因此，研究腦干梗死患者的默認(rèn)功能網(wǎng)絡(luò)改變對于認(rèn)識其認(rèn)知狀態(tài)及其后的康復(fù)具有重要意義。本研究采用靜息態(tài)fMRI功能連接（Functional Connectivity，F(xiàn)C）的方法探討急性期腦干梗死對默認(rèn)功能網(wǎng)絡(luò)的改變。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

總結(jié)我院2017年MRI發(fā)現(xiàn)的急性期腦干梗死患者26例，其中男18例，女8例，年齡46～87歲，平均68.2歲。入組標(biāo)準(zhǔn)：① 腦干急性期梗死；② 患者可以配合完成MRI檢查；③ 右利手。排除標(biāo)準(zhǔn)：① MRI發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)其它部位梗死灶；② MRI發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)其他病變，如占位、出血、感染等；③ 患者有藥物依賴史或精神疾患史；④ 頭動過大或圖像質(zhì)量欠佳。同時選取26例性別、年齡、受教育程度與患者相匹配的健康志愿者作為對照組，并簽署知情同意書。

1.2 靜息態(tài)功能磁共振數(shù)據(jù)采集

采用荷蘭Philips Achieve 3.0 T磁共振掃描儀對所有被試者進(jìn)行數(shù)據(jù)采集。被試者取仰臥位閉眼，囑其保持安靜并盡量不思考，頭部適當(dāng)固定以減少頭動。掃描序列包括3DT1WI、血氧水平依賴序列（Blood Oxygen Level Dependent，BOLD）、T2WI、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（Fluid Attenuated Inversion Recovery，F(xiàn)LAIR）、DWI及MRA。3D T1WI采用T1W-3D-FFE序列，TE 3.7 s，TR 8.1 s，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm，矩陣240×222，層厚1.0 mm，層間距0 mm，掃描170層，掃描時間329 s。靜息態(tài)數(shù)據(jù)采用梯度回波—回波平面脈沖序列，TE 30 ms，TR 2000 ms，反轉(zhuǎn)角90°，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm，矩陣64×62，層厚4.0 mm，層間距0.5 mm，共掃描36層。每次采集230個時間點(diǎn)。BOLD序列掃描時間為488 s。

1.3 數(shù)據(jù)處理

1.3.1 預(yù)處理

在Matlab（R2012a）軟件平臺上使用DPABI 2.3（Data Processing & Analysis for Brain Imaging）進(jìn)行數(shù)據(jù)預(yù)處理。首先將收集到的靜息態(tài)數(shù)據(jù)去除前10個時間點(diǎn)，以避免掃描剛開始時磁場及受試者的不穩(wěn)定狀態(tài)影響結(jié)果。對余下的220個時間點(diǎn)進(jìn)行時間層校正、頭動校正。然后將圖像配準(zhǔn)到MNI（Montreal Neurological Institute）空間即空間標(biāo)準(zhǔn)化。以半高全寬為6 mm的高斯核進(jìn)行平滑，線性回歸去除6個頭動參數(shù)，去除腦灰白質(zhì)、腦脊液以及全腦平均信號，帶通濾波0.01～0.08 Hz，并去線性漂移。以平移2 mm及旋轉(zhuǎn)2°為標(biāo)準(zhǔn)剔除頭動過大的數(shù)據(jù)。

1.3.2 DMN提取

仍然采用DPABI軟件，選取DMN的核心節(jié)點(diǎn)PCC作為種子點(diǎn)，根據(jù)既往研究[3]確定PCC的MNI坐標(biāo)（0，-52，26），半徑10 mm。計(jì)算每個被試者種子點(diǎn)與全腦所有體素在時間序列上的相關(guān)性，從而獲得DMN的FC圖，再進(jìn)行Fisher-Z變換，將相關(guān)系數(shù)r轉(zhuǎn)換成Z值，以提高其正態(tài)性，然后對Z值進(jìn)行下一步統(tǒng)計(jì)分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用DPABI軟件中的統(tǒng)計(jì)分析模塊分別對患者組及對照組進(jìn)行單樣本t檢驗(yàn)，設(shè)置P＜0.01為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并采用假陽性率校正法進(jìn)行多重比較校正。使用雙樣本t檢驗(yàn)，比較患者組和對照組DMN的差異，設(shè)置P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并采用高斯隨機(jī)場理論進(jìn)行多重比較校正，體素水平P＜0.01，簇水平P＜0.05。

2 結(jié)果

患者組和對照組均成功提取出DMN，并且加載到MNI標(biāo)準(zhǔn)模板上，提取的DMN包括：雙側(cè)后扣帶回/楔前葉、雙側(cè)頂下小葉、雙側(cè)前額葉內(nèi)側(cè)皮質(zhì)和雙側(cè)顳葉外側(cè)皮質(zhì)（圖1～2）?；颊呓M與對照組的差異可以從功能連接圖上看到（圖3），患者組在內(nèi)側(cè)額上回的功能連接減低，左側(cè)枕上回及右側(cè)枕葉梭狀回的功能連接增高，見表1。

圖1 患者組DMN腦區(qū)FC圖

圖2 對照組DMN腦區(qū)FC圖

圖3 患者組和對照組經(jīng)過雙樣本t檢驗(yàn)

表1 腦干急性期梗塞患者組與對照組FC值的組間比較結(jié)果

3 討論

認(rèn)知活動的完成是由大腦的額葉、顳葉、頂葉、基底結(jié)區(qū)的灰質(zhì)核團(tuán)、腦干及小腦的灰質(zhì)核團(tuán)及其間的白質(zhì)纖維構(gòu)成的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)共同完成的。一種認(rèn)知活動是由多個腦區(qū)或神經(jīng)結(jié)構(gòu)共同參與完成的，而一個腦區(qū)或神經(jīng)結(jié)構(gòu)則可能參與多種認(rèn)知活動[4]。Inoue等[5]研究認(rèn)為腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)不僅維持大腦的覺醒狀態(tài)、參與調(diào)節(jié)和整合各種運(yùn)動及感覺功能，而且與注意、情緒等認(rèn)知功能有密切關(guān)系。而國外已有的一些研究表明腦干梗死后造成認(rèn)知功能障礙有很高的發(fā)生率[6-10]。腦干梗死后的康復(fù)曾長期以軀體功能的恢復(fù)為主，而軀體功能恢復(fù)的同時往往不伴有認(rèn)知功能的恢復(fù)[9]。DMN是大腦在無任務(wù)靜息狀態(tài)下最重要的一個網(wǎng)絡(luò)，主要由后扣帶回、楔前葉、前額葉內(nèi)側(cè)皮層、雙側(cè)頂下小葉等構(gòu)成，Greicius等[11]和Shulman等[12]研究認(rèn)為后扣帶回在DMN中起著最為關(guān)鍵的作用。DMN腦區(qū)及其活性與意識水平相關(guān)，也與睡眠、麻醉和意識障礙等變化的意識狀態(tài)相關(guān)。已有研究表明DMN在監(jiān)測機(jī)體內(nèi)外環(huán)境、維持大腦的意識覺醒等多種高級認(rèn)知功能中具有重要作用[13]。而大腦任何部位的梗死都會造成皮層功能的紊亂，梗死后DMN功能連接的減低可以解釋患者出現(xiàn)認(rèn)知障礙的原因[14]。

靜息態(tài)fMRI功能連接的方法是在靜息狀態(tài)下分析不同感興趣區(qū)（Region of Interest，ROI）之間或感興趣區(qū)與整個大腦所有體素之間的BOLD信號在時間序列上的相關(guān)性。計(jì)算功能連接有兩種方法，一種是Voxel-wise：先定義一個ROI，然后與全腦的每個體素做時間序列的相關(guān)，得到一個功能連接圖；另一種是ROI-wise：定義兩個或更多ROI，基于這些ROI，計(jì)算每兩個ROI之間的相關(guān)系數(shù)。

目前，國內(nèi)外用靜息態(tài)fMRI研究DMN的文獻(xiàn)已經(jīng)很多，但是用靜息態(tài)fMRI功能連接的方法研究急性期腦干梗死DMN改變的文獻(xiàn)則很少。本研究運(yùn)用功能連接Voxelwise的方法以后扣帶回這一DMN的核心節(jié)點(diǎn)作為種子點(diǎn)，提取DMN的經(jīng)典腦區(qū)，通過比較患者組與對照組DMN腦區(qū)之間的差異，來探討患者在腦干梗死的急性期發(fā)生認(rèn)知障礙的機(jī)理。在正常人，后扣帶回、內(nèi)側(cè)前額葉、楔前葉、頂下小葉、顳下回等腦區(qū)具有很強(qiáng)的功能連接，本研究的對照組也予以了證實(shí)?；颊呓M與對照組比較，我們發(fā)現(xiàn)MPFC與PCC之間的功能連接顯著減低，而左側(cè)枕上回及右側(cè)枕葉梭狀回與PCC的功能連接顯著增高。MPFC 主要參與了記憶提取、思維推理、語言加工、執(zhí)行控制、情感調(diào)整及自我評價等認(rèn)知過程和行為[15]，PCC是監(jiān)控感覺和立體定位及記憶作用的組織。腦干梗死早期即出現(xiàn)MPFC與PCC之間功能連接的減低，可能是急性期腦干梗死患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的重要原因。有研究表明，MPFC與PCC之間較強(qiáng)的功能連接以及對于缺血的敏感，可能是其在梗死急性期就出現(xiàn)損害的原因[16]。因此，在患者發(fā)生腦干急性梗死時，不僅梗死灶本身由于梗死而發(fā)生功能障礙，在遠(yuǎn)隔部位DMN的兩個核心節(jié)點(diǎn)MPFC與PCC之間功能連接也顯著減低，這與患者發(fā)生認(rèn)知障礙有密切關(guān)系。而左側(cè)枕上回及右側(cè)枕葉梭狀回等腦區(qū)與PCC之間功能連接的增高則可能是代償?shù)慕Y(jié)果。腦梗死患者不僅要進(jìn)行藥物治療，還應(yīng)有康復(fù)治療[17]。腦干梗死時，以往的觀點(diǎn)集中在軀體功能的康復(fù)。而近來的研究則專注于梗死后出現(xiàn)的短暫或永久的認(rèn)知障礙[18]。根據(jù)本研究的結(jié)果，在康復(fù)中進(jìn)行有助于加強(qiáng)MPFC與PCC之間功能連接的治療，特別是在梗死早期，針對這兩個核心節(jié)點(diǎn)相關(guān)功能的康復(fù)則有可能改善患者的認(rèn)知障礙。

本研究也存在一些局限性，樣本量比較小，未對左右腦干梗死后DMN改變的差異進(jìn)行分析，也未對患者臨床癥狀與功能連接減低程度進(jìn)行相關(guān)性分析。同時，也只進(jìn)行了腦干梗死的急性期研究，未對這些患者亞急性及慢性期以及治療后DMN的改變進(jìn)行縱向研究，今后本人還將對這些方面進(jìn)行深入探討。

綜上所述，急性期腦干梗死的患者，其DMN的MPFC與PCC之間功能連接顯著減低，這有助于解釋其產(chǎn)生認(rèn)知障礙的原因，為臨床后續(xù)的治療和康復(fù)提供幫助。