王冠杰，肖鏡，季士委，常志勇，張河戰(zhàn)，項新華，田利

中國食品藥品檢定研究院，北京 100050

引言

對于藥品檢驗機構(gòu)來說，變更主要是指管理體系中任何可能對管理體系運行和檢驗結(jié)果產(chǎn)生影響的因素所發(fā)生的變動。2010年版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》[1-2]（GMP）發(fā)布實施后，依照新版GMP中增加的關(guān)于變更控制的要求，我國的藥品生產(chǎn)企業(yè)已經(jīng)普遍在其質(zhì)量管理體系中建立了比較規(guī)范的變更控制系統(tǒng)以更好的控制質(zhì)量風(fēng)險，保證藥品生產(chǎn)質(zhì)量。在世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）發(fā)布的《藥品質(zhì)量控制實驗室質(zhì)量管理規(guī)范》[3]（以下簡稱“WHO GPPCL”）中明確要求藥品質(zhì)控實驗室應(yīng)在其管理體系中建立書面形式的變更控制管理程序及記錄。隨著“十二五”期間國家和地方政府對藥品檢驗機構(gòu)基礎(chǔ)設(shè)備的投入，藥品檢驗機構(gòu)基礎(chǔ)設(shè)施目前基本建設(shè)完畢，大都面臨著機構(gòu)的整體或部分搬遷。在整個搬遷中，儀器設(shè)備的搬遷又是搬遷工作的重點和難點。本文參考國內(nèi)、國際先進的GMP和WHO對于藥品質(zhì)控實驗室開展變更控制的要求，結(jié)合藥檢實驗室儀器設(shè)備的特點，提出用變更控制理念指導(dǎo)藥品檢驗機構(gòu)中儀器設(shè)備的搬遷，規(guī)范藥品檢驗機構(gòu)搬遷的合理性和規(guī)范性。

1 變更控制簡介

變更控制的目的是充分評估預(yù)先計劃的改變可能會對管理體系的有效運行和業(yè)務(wù)工作的開展產(chǎn)生的影響和質(zhì)量風(fēng)險，采取相應(yīng)的措施，使得這些變化的過程及其影響在受控的條件下進行[4]。在美國食品藥品管理局及歐盟歐洲藥品質(zhì)量管理局的動態(tài)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的質(zhì)量管理系統(tǒng)以及我國的現(xiàn)行版GMP，都要求對變更進行分類。根據(jù)變更對安全性和實驗室結(jié)果有效性的影響程度和潛在風(fēng)險級別，對變更分為一般變更和重大變更兩類。一般變更指對管理體系運行和檢驗工作質(zhì)量有一定潛在影響，對于可能存在的風(fēng)險有足夠的認識且采取一定措施能夠排除風(fēng)險、涉及范圍較小的變更；重大變更指對管理體系運行和檢驗工作可能產(chǎn)生重大影響、可能存在質(zhì)量風(fēng)險較大且難以完全認清或預(yù)知、涉及范圍廣的變更。顯然儀器設(shè)備搬遷變更屬于重大變更。

變更控制的基本流程包括變更申請、變更受理、變更評估、變更方案的實施和效果評價、變更通告、變更正式實施、變更結(jié)果跟蹤確認、變更記錄歸檔等環(huán)節(jié)[5-7]。檢驗機構(gòu)地點發(fā)生變化的變更控制涉及到管理體系的全部要素，包括人員的配套培訓(xùn)、設(shè)備轉(zhuǎn)移前后的性能驗證、試劑與耗材的妥善轉(zhuǎn)移和入庫保存、檢驗方法的轉(zhuǎn)移確認、設(shè)施和環(huán)境條件的驗證驗收及管理體系文件的配套制修訂、以及對客戶和認證認可機構(gòu)的報告?zhèn)浒富蛑匦抡J證等多個方面。根據(jù)藥品檢驗機構(gòu)的特點，按照變更控制流程介紹一下儀器設(shè)備搬遷的管理及風(fēng)險點控制。

2 儀器設(shè)備搬遷變更控制流程

2.1 變更的申請和受理

變更申請需提交質(zhì)量管理部門受理，質(zhì)量管理部門收到變更申請后，初步審核變更的必要性，評估變更類別[8]。相關(guān)部門根據(jù)檢驗機構(gòu)新址建設(shè)運行情況，提出是否搬遷即變更申請。針對儀器設(shè)備搬遷，建議首先檢驗機構(gòu)應(yīng)該成立搬遷機構(gòu)，對整個搬遷工作負責(zé)。搬遷機構(gòu)按照工作合理分工，一般可以分為領(lǐng)導(dǎo)小組和工作實施小組，領(lǐng)導(dǎo)小組負責(zé)方案設(shè)計及決策的制定，而工作實施小組負責(zé)工作的具體執(zhí)行和實施。由于重大變更的控制工作往往需要實驗室內(nèi)多個部門配合完成，在變更方案實施過程中要特別注意保證管理體系內(nèi)部的信息通暢，對方案實施的進展情況及時向變更涉及的各相關(guān)部門進行告知，使得各項工作能夠順利對接[9-11]。

2.2 變更的評估

變更評估是整個變更流程中的重要部分，直接關(guān)系到變更是否順利進行。儀器設(shè)備的搬遷，主要做好以下幾個方面的變更評估[12-14]：

（1）統(tǒng)計儀器設(shè)備搬遷數(shù)量，確定風(fēng)險評估等級。為降低質(zhì)量風(fēng)險，建議藥品檢驗機構(gòu)可以將儀器設(shè)備可以分為以下三類（表1）。從表中可以看出，三類設(shè)備是高風(fēng)險設(shè)備，建議進行原廠拆裝搬遷；二類設(shè)備屬于中等風(fēng)險，建議具有專業(yè)技術(shù)人員拆裝搬遷；一類設(shè)備風(fēng)險較低，建議具有拆裝經(jīng)驗人員搬遷。如果搬遷過程中涉及到特種設(shè)備，例如高壓滅菌器等，要符合《中華人民共和國特種設(shè)備安全法》，根據(jù)地點距離決定是否提交特種設(shè)備地點變更的申請。

（2）新舊現(xiàn)場踏勘。新舊現(xiàn)場踏勘屬于變更控制的高風(fēng)險因素，直接影響搬遷效率和搬遷最終結(jié)果。為降低新舊址踏勘風(fēng)險，在踏勘中舊址主要考察設(shè)備的出室情況，大型設(shè)備是否需要破門破窗或者拆卸，新址主要確定設(shè)備的安裝位置、安裝條件是否符合，水、電、氣是否到位，是否符合實驗室要求，針對強排風(fēng)系統(tǒng)的設(shè)備，例如原子吸收、電桿耦合等離子體質(zhì)譜儀等，確保新址符合儀器設(shè)備安裝條件。

表1 儀器設(shè)備分類及風(fēng)險評估等級

（3）選擇搬遷機構(gòu)。搬遷機構(gòu)的資質(zhì)要求建議參考以下幾個方面：質(zhì)量管理體系符合ISO9001:2008，具有精密儀器設(shè)備移動資質(zhì)，操作人員特種設(shè)備作業(yè)資格證書，與搬遷特殊內(nèi)容相關(guān)證書，例如如果有危險品或冷藏產(chǎn)品，需要有危險品、冷藏運輸資質(zhì)；同時綜合考慮搬遷的價格、產(chǎn)品種類、是否有同類搬遷經(jīng)驗，整個搬遷項目的團隊和相關(guān)的管理認證等，確保選擇合適的搬遷機構(gòu)。

2.3 變更方案的實施和效果評價

完成儀器設(shè)備種類和分類、搬遷機構(gòu)的選擇和新舊址踏勘后，需要制定儀器設(shè)備變更方案，即搬遷計劃，并對變更方案的實施效果進行評價，確保各個步驟及結(jié)果都能滿足要求。搬遷計劃包括以下幾個方面：搬遷具體時間，搬遷人和物的對接，應(yīng)急情況處理。效果評價可以通過征集相關(guān)人員的意見、專家討論等方式進行，確保儀器設(shè)備變更方案實施過程中風(fēng)險低、效果好、效率高[15-17]。

2.4 變更通告

藥品檢驗機構(gòu)搬遷變更，涉及法律、法規(guī)、規(guī)范及相關(guān)外部許可要求的，應(yīng)按照規(guī)定進行申報或備案，獲得許可后才能進行正式變更；必要時應(yīng)提前通知客戶，確保搬遷變更順利進行。同時，建議召開搬遷技術(shù)培訓(xùn)，包括搬家機構(gòu)和被搬遷機構(gòu)人員，明確各個部門的任務(wù)或技術(shù)要求，降低人員帶來的風(fēng)險。

2.5 變更正式實施

儀器設(shè)備搬遷正式實施可以分為測試拆卸、包裝運輸、安裝調(diào)試和性能驗證四個階段。在四個階段中要規(guī)定好出現(xiàn)異常情況設(shè)備的管理。

（1）測試拆卸。測試拆卸的風(fēng)險點控制主要有以下幾個方面：設(shè)備是否狀態(tài)正常；哪些設(shè)備需要測試及測試指標(biāo)；陳舊設(shè)備是否需要搬遷。儀器設(shè)備測試依據(jù)按照國家檢定規(guī)程/國家校準(zhǔn)規(guī)范、各廠家制定的標(biāo)準(zhǔn)。三類儀器建議測試特殊指標(biāo)和常用指標(biāo)，二類儀器建議測試常用指標(biāo)，一類設(shè)備建議常規(guī)開機確認即可。測試過程中如果出現(xiàn)不合格的設(shè)備，可以采取舊址現(xiàn)場直接維修或搬運到新址維修兩種方式處理，建議采取搬運到新址維修的措施，可以顯著節(jié)約時間。

（2）包裝運輸。包裝運輸過程中主要裝車前后的設(shè)備數(shù)量的核對，確保沒有設(shè)備運輸過程中丟失。包裝運輸過程的風(fēng)險點為路途設(shè)備的損害或車輛事故，在合同中要約定清楚此條款并在變更通告中著重培訓(xùn)搬遷機構(gòu)人員，針對精密設(shè)備，建議運輸途中有減震動措施。

（3）安裝調(diào)試。安裝調(diào)試過程要確保資產(chǎn)完整性、外觀完好性和性能一致性，并確保有相關(guān)的記錄證明設(shè)備狀態(tài)正常。建議一類設(shè)備需原廠或有相關(guān)經(jīng)驗的專業(yè)人士安裝調(diào)試，降低風(fēng)險。另外安裝調(diào)試中如果有不合格設(shè)備，搬遷機構(gòu)負責(zé)維修直至合格，并做好相關(guān)記錄。

（4）性能驗證。性能驗證的主要目的是確保設(shè)備狀態(tài)正常。主要依據(jù)為《實驗室資質(zhì)認定評審準(zhǔn)則》《CNAS資質(zhì)認定評檢測和校準(zhǔn)實驗室能力認可準(zhǔn)則》和《藥品質(zhì)量控制實驗室良好操作規(guī)范（GPCL）》[18]。性能驗證的方式有校準(zhǔn)、檢定、核查，針對一類設(shè)備和部分二類設(shè)備建議按照3Q（IQ/OQ/PQ）確認和檢定、校準(zhǔn)的方式，確保符合WHO預(yù)認證要求。部分二類設(shè)備和三類設(shè)備可以通過校準(zhǔn)、檢定、核查的方式，確保設(shè)備狀態(tài)正常。

2.6 變更結(jié)果跟蹤確認

儀器設(shè)備搬遷變更中的跟蹤確認包括單臺設(shè)備的核驗和項目的整體核驗。單臺設(shè)備的核驗為設(shè)備指標(biāo)符合實驗要求，狀態(tài)正常。項目的整體核驗包括核對設(shè)備數(shù)量、檢查設(shè)備狀態(tài)和特殊情況驗收。此項工作可以通過運行檢查的方式及時發(fā)現(xiàn)搬遷問題，降低風(fēng)險點。

2.7 變更記錄歸檔

儀器設(shè)備搬遷變更記錄歸檔包括搬遷設(shè)備文件整理盒搬遷設(shè)備狀態(tài)確認[19]，例如搬遷過程的招標(biāo)文件、測試報告、流轉(zhuǎn)記錄、安裝調(diào)試記錄、維修維護記錄、計量證書、3Q驗證報告等及時歸檔。

2.8 變更的效果跟蹤

新址變更一般申請實驗室認證認可的擴項申請，同時提交CNAS-PD20/26-B/1《變更申請書》和變更申請書的附件《地址變更申請表》《機構(gòu)關(guān)鍵場所變更自我評價表》《機構(gòu)關(guān)鍵場所變更申請表》。實驗室做好預(yù)實驗并準(zhǔn)備好相關(guān)材料，認可委會派專家到現(xiàn)場質(zhì)量管理全要素評審，重點評審搬遷后的設(shè)備狀態(tài)和實驗室運行環(huán)境?，F(xiàn)場評審后會有評審意見，根據(jù)評審意見，及時整改，必要時要對相關(guān)事項的運行穩(wěn)定性進行追蹤監(jiān)測。

3 討論

中國食品藥品檢定研究院作為國家級的食品藥品檢驗機構(gòu)，在2016年底開啟儀器設(shè)備搬遷。一期儀器設(shè)備搬遷數(shù)量共計3946臺，將變更控制的管理模式引入搬遷后，整個搬遷過程流程順暢，儀器設(shè)備沒有丟失的現(xiàn)象發(fā)生，搬遷中設(shè)備出現(xiàn)故障的數(shù)量為12臺，儀器設(shè)備狀態(tài)正常率達99.67%。搬遷后兩個月內(nèi)實驗室順利通過認可委質(zhì)量管理全要素的現(xiàn)場評審。由此可以得出結(jié)論，變更控制可以有效防控儀器設(shè)備搬遷風(fēng)險點，對于儀器設(shè)備的質(zhì)量管理具有一定指導(dǎo)意義。

4 總結(jié)

藥品檢驗機構(gòu)的搬遷是一項繁瑣、高風(fēng)險的工作，而儀器設(shè)備又是搬遷中的重點和難點工作。藥品檢驗機構(gòu)涉及設(shè)備種類多、品種雜、高精尖廣，搬遷過程需要統(tǒng)籌安排、合理規(guī)劃、關(guān)注重點、解決難點。變更控制是質(zhì)量管理中的一個重要過程，對于我國的藥檢實驗室還是一個比較新的概念。將變更控制的理念引入儀器設(shè)備的搬遷，能有效控制搬遷中的風(fēng)險點，避免搬遷變化對管理體系平穩(wěn)運行可能造成的負面影響，增強實驗室管理體系的規(guī)范性和嚴肅性。在當(dāng)前經(jīng)濟全球化的背景下，藥品檢驗機構(gòu)實驗室應(yīng)充分重視變更控制，在其管理體系中引進國際先進的變更控制理念，創(chuàng)建變更控制系統(tǒng)，可以大大提高實驗室的核心競爭力[20]。