張弘，胡立偉，鐘玉敏，洪海筏，孫琦，劉金龍，杜雋，王謙

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心 a. 影像診斷中心；b. 胸外科，上海 200127

引言

雙向 Glenn手術(shù)（Bidirectional Glenn Shunt，BGS）廣泛應(yīng)用于復(fù)雜青紫型先心病的階段性治療，可以是一種過(guò)渡型手術(shù)，也可作為一種終結(jié)性姑息手術(shù)用于那些不適合Fontan手術(shù)的高危因素患者[1]。在術(shù)中，通過(guò)將上腔靜脈與肺動(dòng)脈的端側(cè)吻合使得上腔靜脈血流流向雙側(cè)肺動(dòng)脈，BGS手術(shù)可使上腔靜脈的血液均衡地進(jìn)入兩肺，在不破壞肺動(dòng)脈系統(tǒng)解剖連續(xù)性的基礎(chǔ)上，降低心室負(fù)荷特別是右心室負(fù)荷，改善其心功能，為最終治療青紫型先心病創(chuàng)造條件。

近年來(lái)，隨著計(jì)算機(jī)軟硬件性能的不斷提升，利用計(jì)算流體動(dòng)力學(xué)（Computational Fluid Dynamics，CFD）方法研究先天性心臟病血流動(dòng)力學(xué)機(jī)理的研究日益增多。CFD采用離散化的數(shù)值方法及電子計(jì)算機(jī)對(duì)流體無(wú)粘繞流和粘性流動(dòng)進(jìn)行數(shù)值模擬和分析。通過(guò)計(jì)算機(jī)數(shù)值評(píng)估并通過(guò)圖像顯示，在時(shí)間和空間上都能定量描述流場(chǎng)的數(shù)值解，達(dá)到對(duì)物理問(wèn)題研究的目的，從而實(shí)現(xiàn)利用數(shù)值模擬方法揭示流體運(yùn)動(dòng)的基本物理特性[2]。

早在1999年，Stanford大學(xué)的Taylor CA創(chuàng)立了世界上第一個(gè)虛擬血管系統(tǒng)實(shí)驗(yàn)室，嘗試通過(guò)血流動(dòng)力學(xué)仿真來(lái)評(píng)價(jià)和比較不同的下肢動(dòng)脈人工血管轉(zhuǎn)流術(shù)[3-4]，構(gòu)建了血流動(dòng)力學(xué)仿真系統(tǒng)，促進(jìn)了一個(gè)新研究領(lǐng)域的出現(xiàn)，即基于血流動(dòng)力學(xué)仿真的預(yù)測(cè)醫(yī)學(xué)。Emory大學(xué)研究的SURGM手術(shù)規(guī)劃系統(tǒng)，2008年首次將血流動(dòng)力學(xué)計(jì)算引入兒童先天性心臟病的手術(shù)規(guī)劃中[5]。目前，CFD已經(jīng)發(fā)展成為一種被廣泛接受的輔助臨床預(yù)防、診斷、治療心血管疾病的有效工具，通過(guò)CFD數(shù)值模擬，達(dá)到使用血流動(dòng)力學(xué)多度評(píng)價(jià)術(shù)后恢復(fù)情況。本研究意在應(yīng)用CFD的方法，通過(guò)切應(yīng)力模型和振蕩切應(yīng)力值評(píng)價(jià)BGS手術(shù)后的血流動(dòng)力學(xué)的差異，為后期二期手術(shù)提供定量的評(píng)估參數(shù)。

1 材料與方法

1.1 成像設(shè)備與掃描序列

心臟磁共振（Cardiac Magnetic Resonance，CMR）檢查使用超導(dǎo)型磁共振儀（Philips Achieva 1.5TMRI System，Philips Medical Systems，Best，The Netherlands），8 通道相控陣心臟線圈，應(yīng)用回顧性心電門控。

（1）相位對(duì)比序列：TR/TE（ms）=8.2/4.9，反轉(zhuǎn)角60°，視野 220～360 mm×160～240 mm，層厚 4～5 mm，體素1.3 mm×1.5 mm，激勵(lì)次數(shù)l～2次，主動(dòng)脈掃描流速編碼150 mm/s，肺動(dòng)脈及上下腔靜脈掃描流速編碼值60 mm/s，每個(gè)心動(dòng)周期采集20個(gè)相位。

（2）平衡穩(wěn)態(tài)自由進(jìn)動(dòng)序列：層厚4～5 mm，間隔0 mm，視野 220～360 mm×160～240 mm，體素 1.5 mm×1.3 mm，TR/TE（ms）＝ 3.0/1.5，反轉(zhuǎn)角 60°，激勵(lì)次數(shù) 2～4次，每個(gè)心動(dòng)周期采集20個(gè)相位。

1.2 檢查對(duì)象

選取2014年6月至2015年12月期間就診于上海兒童醫(yī)學(xué)中心，BGS術(shù)后擬行二期Fontan術(shù)前實(shí)施CMR檢查患者共8例。本研究由本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并按照赫爾辛基宣言進(jìn)行，并且家長(zhǎng)簽署了孩子同意檢查的知情同意書(shū)?？紤]到影響肺動(dòng)脈壓力變化的因素較多，為了有效地分析數(shù)據(jù)，根據(jù)超聲心動(dòng)圖檢查結(jié)果制定納入標(biāo)準(zhǔn)：① 右側(cè)BGS術(shù)后；② 無(wú)肺動(dòng)脈前向血流；③ 無(wú)明顯靜脈側(cè)枝血管形成；④ 腔肺吻合口及左右肺動(dòng)脈無(wú)明顯狹窄。排除指標(biāo)：心律失常、造影劑過(guò)敏、掃描不配合、圖像模糊的術(shù)后患者不納入研究。

1.3 個(gè)體化模型3D建模

將由CMR導(dǎo)出DICOM格式的圖像數(shù)據(jù)導(dǎo)入高度集成的醫(yī)學(xué)圖像處理軟件Materialise?-Mimics 17.0中，對(duì)由CMR獲取的圖像數(shù)據(jù)的質(zhì)量進(jìn)行增強(qiáng)，實(shí)現(xiàn)圖像的預(yù)處理，通過(guò)篩選選取BGS手術(shù)重建區(qū)域完好的圖像，去除周圍組織，界定目標(biāo)圖像的閾值，重建出分流區(qū)域的三維數(shù)字圖像，最后導(dǎo)出以三角形面單元構(gòu)成的一組STL格式的數(shù)字化三維血管幾何模型，見(jiàn)圖1。其中8例患者的個(gè)體化BGS三維模型圖，見(jiàn)圖2。

圖1 BGS三維建模流程圖

圖2 本研究中BGS三維建模8例模型

1.4 血流計(jì)算模擬

本研究采用CFD專業(yè)計(jì)算軟件ANSYS?-CFX 14.5完成計(jì)算模擬整個(gè)心動(dòng)周期內(nèi)20個(gè)時(shí)相收縮、舒張連續(xù)變化的流速作為計(jì)算入口邊界條件。同時(shí)，假定血管壁為剛性，血液為不可壓縮的牛頓流體，密度1060 kg/m3，動(dòng)力粘度0.0035 kg/m·s，用于求解不可壓縮Navier-Stokes方程，見(jiàn)公式（1）。左右肺動(dòng)脈的出口邊界設(shè)為平均壓力出口邊界，在其延長(zhǎng)段出口壓力設(shè)為恒定值，大小為10 mmHg，管壁均滿足固壁無(wú)滑移條件。

式中U為速度，P為壓力，ρ為密度，μ為動(dòng)力粘度。

1.5 血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)

切應(yīng)力（Wall Shear Stress，WSS）計(jì)算中，假設(shè)流經(jīng)BGS血液為牛頓流體，則根據(jù)流體力學(xué)基本定義，其切應(yīng)力表達(dá)為：

時(shí)間平均切應(yīng)力表示為：

其中，T為一個(gè)心動(dòng)周期的時(shí)間。另外，振蕩切應(yīng)指數(shù)（Oscillatory Shear Index，OSI）表示為：

OSI用于量化血流的脈動(dòng)程度和主要血流方向，其范圍在0～1之間，0表示整個(gè)心動(dòng)周期皆為前向血流，1表示全為返流。當(dāng)它為0.5時(shí)表示血流為平均血流速度等于0的純振蕩血流。

2 研究結(jié)果

通過(guò)計(jì)算流體動(dòng)力學(xué)處理后，計(jì)算得到8例Glenn術(shù)后患兒的切應(yīng)力圖（圖3），本研究的8例患兒計(jì)算得到的平均振蕩切應(yīng)力為（0.233±0.067）Pa。在本研究中計(jì)算出BGS重建區(qū)域的平均OSI值和切應(yīng)力圖可作為BGS手術(shù)另一評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。8例Glenn術(shù)后振蕩切應(yīng)力分別為0.21、0.23、0.26、0.18、0.35、0.28、0.14、0.16 Pa。

圖3 本研究中BGS 8例三維應(yīng)變力模型

3 討論

壁面切應(yīng)力值及其分布是影響內(nèi)皮細(xì)胞功能和基因表達(dá)的重要因素。高OSI值與關(guān)注區(qū)域的內(nèi)皮細(xì)胞損傷有很大的關(guān)系。BGS術(shù)后肺循環(huán)血流處于無(wú)脈動(dòng)血流的狀態(tài)，無(wú)脈動(dòng)血流情況下肺血管內(nèi)皮受到的切應(yīng)力要明顯低于正常生理狀態(tài)。血液沿上腔靜脈—肺動(dòng)脈血管壁表面流動(dòng)，對(duì)血管壁面內(nèi)皮細(xì)胞施加一個(gè)切向力，即切應(yīng)力。研究表明切應(yīng)力是血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷最直接和最重要的刺激因素，低于正常的異常切應(yīng)力會(huì)引起血管內(nèi)皮功能的損傷[6]。如圖2與圖3對(duì)應(yīng)所示，病例7中上腔靜脈和左肺動(dòng)脈存在低切應(yīng)力的情況，同時(shí)其振蕩切應(yīng)力為8例患兒的最低值0.14 Pa。有研究表明，在低切應(yīng)力的情況下，內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡增加，血管內(nèi)皮細(xì)胞合成一氧化氮合酶、分泌一氧化氮減少和內(nèi)皮素-1增加，低切應(yīng)力還可上調(diào)細(xì)胞間粘附分子-1、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和促炎癥細(xì)胞因子（TNF-α、IFN-γ）的表達(dá)[6]。此外，切應(yīng)力還可通過(guò)NF-κB依賴的途徑增加基質(zhì)金屬蛋白酶活性，引起細(xì)胞外基質(zhì)的降解。這些低切應(yīng)力下的病理生理過(guò)程都可能引起B(yǎng)GS術(shù)后肺血管內(nèi)皮功能障礙的發(fā)生。

因此，BGS術(shù)后肺血管內(nèi)皮功能障礙的發(fā)生日益增多，隨后發(fā)生一系列的并發(fā)癥。首先，肺血管內(nèi)皮功能障礙引起了肺動(dòng)靜脈畸形的發(fā)生。據(jù)統(tǒng)計(jì)，25%左右的患兒在BGS術(shù)后，肺靜脈平均氧飽和度＜90%，提示發(fā)生PAVM[7]。PAVM的發(fā)生會(huì)導(dǎo)致肺動(dòng)脈血液通過(guò)異常的肺動(dòng)靜脈交通直接匯入肺靜脈，從而使患兒發(fā)生進(jìn)展性缺氧，并影響二期Fontan手術(shù)的療效。不同的研究證實(shí)，低切應(yīng)力的血流還會(huì)改變內(nèi)皮細(xì)胞的表型[8-9]，血管內(nèi)皮細(xì)胞表型的改變會(huì)使BGS術(shù)后肺毛細(xì)血管異常再生，形成肺動(dòng)脈靜脈畸形[10]。另有研究證實(shí)，BGS術(shù)后肺血管血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)增多，但是內(nèi)皮細(xì)胞增生標(biāo)志物表達(dá)卻沒(méi)有增加，提示肺血管發(fā)生了病理性重塑[11]。

其次，低切應(yīng)力對(duì)肺血管內(nèi)皮功能的損傷作用引起了腔肺吻合術(shù)后肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生。腔肺吻合術(shù)后肺動(dòng)脈高壓是一類特殊、常見(jiàn)但是嚴(yán)重的術(shù)后肺動(dòng)脈高壓[12]。BGS術(shù)后肺血回流缺少心臟泵壓而依靠單純的胸腔負(fù)壓，所以即便肺動(dòng)脈壓力和肺動(dòng)脈阻力輕微升高（肺動(dòng)脈壓力＞25 mmHg），肺血流也會(huì)明顯減少（中心靜脈壓＞15 mmHg），影響手術(shù)療效，甚至不能進(jìn)行二期Fontan手術(shù)[12]。目前的研究支持異常切應(yīng)力介導(dǎo)的肺血管內(nèi)皮損傷，是肺阻力增高以及肺小血管增生的始發(fā)因素和病理機(jī)制，其嚴(yán)重程度則可以提示肺血管內(nèi)皮損傷程度[13-14]。Henaine等[15]的研究也表明，BGS術(shù)后肺血管內(nèi)皮一氧化氮合酶合成減少，內(nèi)皮依賴性的肺血管舒張反應(yīng)減弱，從而發(fā)生術(shù)后肺動(dòng)脈高壓。

切應(yīng)力在1.0～1.5 Pa之間誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞基因表達(dá)產(chǎn)生重塑，而切應(yīng)力在0.4 Pa會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生凋亡[16]。因此，高壁面切應(yīng)力梯度亦會(huì)增加壁面的滲透性以及內(nèi)皮損傷。本研究中也存在一定的局限性：① 血管壁面假設(shè)為剛性壁，忽略了血管彈性與流體的相互作用，未來(lái)工作將考慮采用流固耦合的計(jì)算方式進(jìn)行改善；② 為了方便計(jì)算，血液未考慮其非牛頓特性。

4 結(jié)論

綜上所述，低切應(yīng)力易引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，對(duì)于BGS術(shù)后患者易發(fā)生肺動(dòng)靜脈畸形和肺高壓等并發(fā)癥，對(duì)于術(shù)后可利用計(jì)算血流動(dòng)力學(xué)對(duì)切應(yīng)力和平均振蕩切應(yīng)力進(jìn)行定量預(yù)估評(píng)價(jià)有助于了解患者血流動(dòng)力學(xué)情況。在未來(lái)的研究中血管剛性等因素都應(yīng)該被考慮到，從而使外科手術(shù)規(guī)劃的方法更好地應(yīng)用到臨床上。