張 姝，楊 竟，徐劍鋮，吳小翎，湯建林，張 珊，范士志，徐維鳳，周 宏，朱深銀，饒 英，向 萍，劉恩梅，鄭曉媛，袁 軍，王守富，葉 虹，錢 敏，萬 瑛，陳勇川，冉素娟

(重慶市醫(yī)學(xué)會醫(yī)學(xué)倫理學(xué)專業(yè)委員會，重慶 400020，24729984@qq.com)

一、前言

倫理委員會的審查監(jiān)督是兒童受試者安全和權(quán)益的重要保障，為進一步加強兒童臨床試驗中受試者的保護，規(guī)范兒童臨床試驗倫理審查，在嚴(yán)格遵循國際準(zhǔn)則及國內(nèi)相關(guān)法律法規(guī)的基礎(chǔ)上，建議加強以下各方面?zhèn)惱砜剂?，建立兒童參加臨床試驗的特殊保護規(guī)則，平衡兒童受試者風(fēng)險與受益。

二、兒童臨床試驗定義

兒童臨床試驗指在0～18歲人群中開展的，以研究干預(yù)手段的有效性或安全性等為研究目的，采用現(xiàn)代物理學(xué)、化學(xué)、生物學(xué)和心理學(xué)等方法，對兒童的生理、心理、病理現(xiàn)象以及疾病的病因、預(yù)防、診斷、治療和康復(fù)等進行研究的活動。臨床診療、臨床技術(shù)應(yīng)用等醫(yī)療行為不包含在內(nèi)。

三、參與各方資質(zhì)要求

(一)試驗機構(gòu)資質(zhì)與條件

1.研究機構(gòu)的能力與水平是臨床試驗科學(xué)開展的前提條件。試驗機構(gòu)應(yīng)當(dāng)具有三級醫(yī)院資質(zhì)，獨立設(shè)置兒科，并具有一定數(shù)量的床位數(shù)。

2.試驗機構(gòu)須經(jīng)國家GCP認定合格，試驗所在專業(yè)組已獲國家GCP專業(yè)認可。

3.鑒于兒童臨床試驗的高風(fēng)險和實施過程的復(fù)雜程度，試驗機構(gòu)應(yīng)具備臨床試驗管理部門及科學(xué)、合規(guī)、可行的規(guī)章制度與標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。

4.基于兒童受試者安全考慮，試驗機構(gòu)須配備具備兒科搶救能力的專業(yè)人員、兒童急危重癥搶救的設(shè)施設(shè)備，具有處理臨床試驗中突發(fā)事件的管理機制和措施。

5.藥品管理是臨床試驗實施過程中的重要環(huán)節(jié)，有利于兒童臨床試驗的實施過程的管理，試驗藥物應(yīng)專柜管理，建議有條件的機構(gòu)根據(jù)實際情況設(shè)置中心藥房。

(二)研究者及其團隊資質(zhì)

研究者及其團隊是兒童臨床試驗的實際操作者、兒童受試者的直接接觸者，是保證臨床試驗科學(xué)、高質(zhì)量實施，保護兒童受試者安全的直接參與者。

1.主要研究者。主要研究者是指臨床試驗的負責(zé)人。擔(dān)任兒童臨床試驗的主要研究者：

(1)在該臨床試驗機構(gòu)中具有兒科臨床醫(yī)學(xué)副高級及以上技術(shù)職稱，具有研究方案所屬領(lǐng)域所必需的專業(yè)知識與臨床工作經(jīng)驗，實際從事兒童臨床工作10年及以上。

(2)具有組織兒童臨床試驗研究團隊、調(diào)配醫(yī)療資源并完成臨床試驗的資格與能力。

(3)須獲得國家認可的GCP培訓(xùn)證書以及接受涉及兒童臨床試驗相關(guān)倫理規(guī)范的培訓(xùn)。

(4)有充分的時間主持該項研究，其主持的尚在受試者招募或臨床觀察階段的在研兒童臨床試驗項目一般不超過2～3項，其中應(yīng)不同時主持與目標(biāo)適應(yīng)癥相同的項目。

2.研究者團隊。研究者團隊是包括主要研究者在內(nèi)的，臨床試驗項目實施的技術(shù)隊伍，在主要研究者授權(quán)的職責(zé)范圍及其管理下開展工作。研究者團隊成員：

(1)組建至少應(yīng)包括研究醫(yī)生、研究護士、與研究相關(guān)醫(yī)技科室的專業(yè)技術(shù)人員；有條件的建議配備專兼職質(zhì)控人員和臨床藥師。

(2)須具有與分工職責(zé)范圍相應(yīng)專業(yè)的執(zhí)業(yè)資格，具有使用研究所需醫(yī)療設(shè)備的權(quán)限并能正確、安全使用；近三年應(yīng)無因職業(yè)道德問題受行政處分的情況(如曾因職業(yè)道德問題暫停執(zhí)業(yè)等)。

(3)應(yīng)經(jīng)GCP培訓(xùn)合格，并接受涉及兒童臨床試驗相關(guān)倫理規(guī)范的培訓(xùn)；在啟動會前已對研究方案進行充分學(xué)習(xí)及溝通。

(4)次主要研究者：指經(jīng)主要研究者授權(quán)協(xié)助負責(zé)臨床試驗實施的，對臨床試驗的重要問題及關(guān)鍵環(huán)節(jié)作出決定的研究人員，除符合上述要求外，還應(yīng)從事兒童臨床工作5年及以上，且具有研究方案所必需的專業(yè)知識與臨床工作經(jīng)驗。

(三)申辦方資質(zhì)及相關(guān)要求(僅針對申辦方發(fā)起項目)

1.涉及申辦方發(fā)起的兒童臨床試驗項目須參照GCP規(guī)定要求。

2.為最大限度降低兒童臨床試驗風(fēng)險，申辦方還須履行以下責(zé)任：

(1)提供與試驗項目風(fēng)險相一致的質(zhì)量控制方案。

(2)根據(jù)倫理委員會對項目風(fēng)險的評估，需提供臨床試驗相關(guān)的幼年動物實驗安全性及有效性信息的，申辦方應(yīng)如實提供。

(3)申辦方應(yīng)有熟悉項目情況的、穩(wěn)定的管理人員或臨床研究協(xié)調(diào)員(以下簡稱CRC)負責(zé)項目的實施；申辦方或其委派的項目管理人員或CRC一般應(yīng)具有醫(yī)、藥學(xué)背景。特殊情況需要更換管理人員或CRC的，應(yīng)進行相應(yīng)項目的管理培訓(xùn)，更換時應(yīng)做好交接工作，并將其培訓(xùn)、交接情況向臨床試驗機構(gòu)辦公室備案。

(4)申辦方應(yīng)設(shè)置醫(yī)學(xué)顧問，解答試驗相關(guān)醫(yī)學(xué)疑問。

(5)鑒于數(shù)據(jù)的真實性、完整性是臨床試驗的關(guān)鍵，建議申辦方設(shè)置電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)；該系統(tǒng)可作為兒童臨床試驗項目開展條件評估的參考依據(jù)。

四、研究機構(gòu)倫理委員會的組織與管理

(一)倫理委員會的組織

1.開展兒童臨床試驗的研究機構(gòu)應(yīng)設(shè)立倫理委員會，以正式文件的形式規(guī)定倫理委員會組織架構(gòu)，并制定相應(yīng)的管理制度及操作規(guī)程；設(shè)立倫理委員會辦公室，提供必要的辦公條件和行政支持，配備專職工作人員保證日常管理工作的順利開展。

2.倫理委員會委員構(gòu)成須符合法規(guī)要求。審查兒童臨床試驗項目的倫理委員會委員建議應(yīng)包含兒科臨床專家；有條件的機構(gòu)建議增加兒童心理或倫理學(xué)相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜遥簧鐓^(qū)代表委員最好接受過兒童心理學(xué)培訓(xùn)或從事兒童相關(guān)職業(yè)或育有18歲以下未成年人；審查委員除接受過醫(yī)學(xué)倫理相關(guān)規(guī)范的培訓(xùn)外，還應(yīng)接受或主動學(xué)習(xí)涉及兒童臨床試驗相關(guān)倫理知識的學(xué)習(xí)與培訓(xùn)。

(二)特殊審查程序

1.研究機構(gòu)應(yīng)建立機制對研究項目進行逐級風(fēng)險評估。

2.送審倫理文件資料須遵循GCP規(guī)范中文件目錄要求，相對于同等情況下的成年人群研究項目，送審文件應(yīng)當(dāng)更加完整和全面。

3.通常初次審查應(yīng)采取會議審查形式，主審委員應(yīng)包含一名兒科臨床醫(yī)學(xué)專家，如倫理委員會無兒科臨床醫(yī)學(xué)背景的委員，應(yīng)聘請兒科臨床醫(yī)學(xué)獨立顧問。涉及藥物的試驗項目，主審委員最好包含一名具有兒科藥物背景的專家。審查會議到會委員應(yīng)包括法學(xué)、兒科臨床醫(yī)學(xué)(或兒科學(xué)獨立顧問)委員；涉及爭議較大的倫理問題時，應(yīng)聘請倫理專業(yè)顧問參加審查會議。

4.因兒童認知水平的局限性，為減少或避免因監(jiān)護人原因(例如經(jīng)濟因素等)誘使或脅迫兒童參與研究，倫理審查時須特別評估監(jiān)護人與兒童受試者利益的一致性，保護兒童權(quán)益。

5.基于提高審查效率的探索與實踐，多中心兒童臨床試驗項目可采用“中心倫理審查”，參與研究的機構(gòu)應(yīng)充分評估以下內(nèi)容，包括但不限于：

(1)中心倫理委員會：①須為分中心倫理委員會提供中心倫理委員會的組織架構(gòu)、委員名單、表決方式；②須為分中心倫理委員會提供涉及臨床試驗項目的具體審查意見及表決情況；③須接受分中心倫理委員會與試驗項目倫理審查相關(guān)的疑問并予以書面說明或口頭解釋。

(2)分中心倫理委員會：①需評估中心倫理委員會資質(zhì)與能力；②可以與中心倫理委員會簽訂關(guān)于審查模式的協(xié)議或合同，明確各方職責(zé)；③在接受中心倫理委員會審查意見的前提下，評估臨床試驗的風(fēng)險及其在本中心的可行性，批準(zhǔn)或不批準(zhǔn)在本機構(gòu)進行研究。

五、項目審查要點

(一)臨床試驗方案

1.在兒童人群中開展試驗的科學(xué)價值

根據(jù)國際《兒童權(quán)利公約》的精神，在兒童人群中開展試驗的科學(xué)價值首先應(yīng)該體現(xiàn)在對兒童權(quán)利和利益的保護上。

兒童是處于生長發(fā)育中的個體，其身心發(fā)育的不成熟使得其相較成人而言，在臨床試驗中更容易受到損害。因此在兒童群體中開展臨床試驗，必須有足夠的證據(jù)證明該試驗只能以兒童人群作為受試者的科學(xué)價值。

(1)在兒童人群中開展的臨床試驗應(yīng)是為了改進兒童人群現(xiàn)有的預(yù)防、診斷和治療干預(yù)措施，或為兒童人群提供更多的預(yù)防、診斷和治療干預(yù)措施的選擇，或研究的干預(yù)手段是針對兒童特有使用方式(如兒童藥物劑型研究等)的研究。

(2)兒童受試者無直接受益，但能獲取兒童人群疾病防治信息的臨床試驗，研究者應(yīng)對項目風(fēng)險進行充分評估及說明，一般應(yīng)不大于最小風(fēng)險。

(3)通常情況下，兒童臨床試驗應(yīng)在獲取成人安全性研究結(jié)果之后開展。如為同時獲取成人與兒童人群疾病預(yù)防、診療措施或知識信息將兒童成人同等納入臨床試驗的項目，研究者應(yīng)對“同時在兒童人群中開展的必要性”進行充分論證。

2.在兒童人群中開展臨床試驗的前期研究基礎(chǔ)要求

(1)臨床試驗開展前應(yīng)有充分的前期研究基礎(chǔ)。必要的臨床前研究至少應(yīng)包括：①臨床前研究結(jié)果(如動物實驗、細胞實驗等體外研究、毒理學(xué)研究等)；②生長發(fā)育、毒性研究的動物實驗結(jié)果；③與試驗密切相關(guān)的既往兒童人群臨床經(jīng)驗；④能夠證明試驗必要性和可行性的既往兒童人群文獻資料。

(2)兒童特有疾病，不能以成年人作為受試者獲取有效性和安全性信息的，或緊急情況下兒童人群必須盡快開展的臨床試驗，應(yīng)提供既往國內(nèi)外成年人臨床試驗安全性及有效性信息。

(3)風(fēng)險特別高或大樣本的兒童臨床試驗項目，應(yīng)有既往國內(nèi)外成人研究安全性及有效性數(shù)據(jù)。

(4)預(yù)期兒童和成年人群的疾病、健康問題，其發(fā)生發(fā)展的可能機制存在較大差異的，應(yīng)提供幼年動物臨床前研究結(jié)果。

3.實施方案設(shè)計

兒童臨床試驗實施方案的設(shè)計除應(yīng)當(dāng)符合一般的研究設(shè)計原則及框架外，還應(yīng)當(dāng)考慮兒童群體的特點：

(1)觀察指標(biāo)：①選擇的觀察指標(biāo)必須充分考慮兒童身心發(fā)育特點，使其能夠在兒童人群中實現(xiàn)；②涉及需要充分理解并配合才能獲取的觀察指標(biāo)，應(yīng)當(dāng)增加對受試人群理解力及配合程度客觀評估的合理標(biāo)準(zhǔn)(如疼痛評估研究)。

(2)納入排除標(biāo)準(zhǔn)及適齡范圍正當(dāng)和無替代性：①納入標(biāo)準(zhǔn)恰當(dāng)，能代表試驗的目標(biāo)兒童人群；②排除標(biāo)準(zhǔn)恰當(dāng)，已充分考慮兒童受試者中的高風(fēng)險、高危人群；③納入的受試者年齡段原則上應(yīng)該從年長兒童到低齡兒童循序進行,或者必須充分證明試驗為診治該年齡段特有的疾病而進行，對該年齡段疾病診斷與治療有益；試驗以高于該年齡段人群為受試者無法得到有效結(jié)果，只有以該年齡段為受試者才能達到試驗?zāi)康摹?/p>

(3)對照設(shè)計原則(仿制藥臨床試驗除外)

陽性對照：兒童臨床試驗中選擇陽性對照如有以下情況，應(yīng)將該類藥物、器械或產(chǎn)品等設(shè)計為對照：①有治療該類疾病的經(jīng)典藥物、器械或產(chǎn)品；②藥物臨床試驗有指南推薦的一線藥物；③有臨床廣泛認可的治療方案；④有同療效的藥物。此外，兒童臨床試驗還應(yīng)充分考慮若不采用陽性對照，將對兒童疾病的進程有顯著影響時，為降低臨床試驗風(fēng)險，應(yīng)當(dāng)設(shè)立陽性對照。

安慰劑對照：兒童臨床試驗須謹(jǐn)慎設(shè)計安慰劑對照，以下情況可考慮設(shè)計安慰劑對照：①當(dāng)前尚無有效的替代療法；②無確切證據(jù)證明常規(guī)療法的有效性；③常規(guī)療法有明確的、嚴(yán)重的、高發(fā)的不良反應(yīng)；④試驗?zāi)康氖谴_定干預(yù)手段的絕對有效性，且研究的疾病有自限性治愈，或研究周期內(nèi)不治療，不會造成受試者嚴(yán)重損害或其他不可逆的損害；⑤試驗的干預(yù)手段是附加治療；⑥試驗?zāi)康氖茄芯考膊∵M程，且疾病進程不明確(如自發(fā)惡化或緩解)。

安慰劑對照的試驗設(shè)計方案中應(yīng)包括如存在治療失敗的可能性，有針對可能治療失敗的受試者的早期評估方案。

(4)涉及劑量的研究

①確定劑量的兒童臨床試驗：臨床試驗劑量設(shè)計須依據(jù)成年人群劑量的外推數(shù)據(jù)，依據(jù)充分，體外實驗劑量推測依據(jù)應(yīng)作為劑量設(shè)計的重要標(biāo)準(zhǔn)。

②劑量遞增的耐受性研究：確需進行兒童臨床試驗劑量遞增的耐受性研究時，研究方案中應(yīng)明確規(guī)定進行下一組劑量研究前，已獲得的上一劑量組結(jié)果，并具有詳細可操作的方案。

(5)涉及射線、侵入性檢測的兒童臨床試驗

任何射線、侵入性檢測對兒童受試者都有或可能有不可預(yù)期的風(fēng)險，以及可能造成損害的不確定性，兒童臨床試驗必須嚴(yán)格控制射線、侵入性檢測的種類、頻率，涉及射線、侵入性檢測的臨床試驗須有充分的依據(jù)，試驗實施方案須：

①方案須明確所有涉及的射線、侵入性檢測手段；

②對射線、侵入性檢測手段的操作方法嚴(yán)格限定，應(yīng)有利于避免傷害和痛苦最小化；

③涉及較高風(fēng)險的射線、侵入性檢測手段，須對檢測實施的操作者資質(zhì)有相應(yīng)規(guī)定，且有風(fēng)險防控預(yù)案；

④射線、侵入性檢測手段的頻率與常規(guī)診療方案相比未顯著增加；

⑤最大可能減少重復(fù)和有創(chuàng)性操作步驟；

⑥有充分依據(jù)證明侵入性操作不會對兒童生長發(fā)育及心理造成遠期影響。

(6)樣本量：兒童臨床試驗樣本量設(shè)計應(yīng)充分考慮能獲得可靠結(jié)論的前提下，最大可能減少受試者數(shù)量；大樣本設(shè)計須有充分的理論依據(jù)與前期研究基礎(chǔ)。

(7)偏倚控制：充分考慮臨床試驗潛在的偏倚控制，包括選擇性偏倚、實施偏倚、測量偏倚、隨訪偏倚等，實施方案中應(yīng)具體規(guī)定偏倚控制的措施，避免納入不必要的兒童受試者。

(8)研究期限：通常情況下，研究隨訪期限應(yīng)不少于常規(guī)診療和隨訪的期限。

(9)數(shù)據(jù)記錄及分析保存：由于兒童臨床試驗受試者人群的特殊性，臨床觀察性數(shù)據(jù)記錄往往由監(jiān)護人或其他家庭成員代為完成，為確保數(shù)據(jù)的真實性，研究實施方案須清晰說明這些數(shù)據(jù)的記錄、分析、保存等各個環(huán)節(jié)的具體操作方法。

4.兒童臨床試驗的啟動時機

鑒于兒童身心發(fā)育特點，應(yīng)根據(jù)干預(yù)手段及疾病、健康問題的特點，選擇合理的啟動時機。通常情況下，啟動以兒童為受試者的藥物臨床試驗的時機應(yīng)符合以下要求(器械及其他臨床試驗參照此標(biāo)準(zhǔn))：

(1)預(yù)期風(fēng)險高，兒童人群中已有確切療效的、能治療該類疾病的藥物，試驗啟動應(yīng)在成人藥物上市之后。

(2)預(yù)期風(fēng)險高，兒童人群中尚無有確切療效的、能治療該類疾病的藥物，試驗啟動應(yīng)在成人Ⅲ期臨床試驗之后。

(3)預(yù)期風(fēng)險低，兒童人群中已有確切療效的能治療該類疾病的藥物，試驗啟動應(yīng)在成人藥物上市之后。

(4)預(yù)期風(fēng)險低，兒童人群中無有確切療效的能治療該類疾病的藥物，試驗啟動應(yīng)在成人Ⅱ期臨床試驗之后。

5.風(fēng)險控制與管理

兒童臨床試驗項目方案中應(yīng)具備可操作的風(fēng)險控制與管理方案，以最大程度降低兒童受試者風(fēng)險，應(yīng)考慮以下方面：

(1)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)氖茉囌吆Y選步驟設(shè)計，不額外增加兒童受試者的風(fēng)險。

(2)隨訪程序與頻率設(shè)計合理，能有效監(jiān)測兒童群體參與試驗的安全性與療效。

(3)退出標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計合理，能有效控制兒童參與試驗可能的損害。

(4)退出研究后有恰當(dāng)?shù)碾S訪或/及替代治療。

(5)有暫停/終止研究的合理標(biāo)準(zhǔn)，能有效控制兒童參與試驗可能的重大損害。

(6)有研究結(jié)束后醫(yī)療保護與監(jiān)測計劃，且設(shè)計合理。

(7)有針對納入受試兒童的不良事件處理預(yù)案。

(8)有適當(dāng)?shù)臄?shù)據(jù)與安全風(fēng)險控制計劃。

(9)試驗損害的保障措施充分，且應(yīng)有能覆蓋項目風(fēng)險的保險，賠償條款明確；若未購買保險，應(yīng)具備并提供參與試驗造成受試者損害的治療或補償?shù)暮侠硪?guī)定和支付實力的證明材料。

6.試驗方案的制定應(yīng)考慮兒童群體的特殊保護

(1)有可利用的外推數(shù)據(jù)，臨床試驗已考慮該部分?jǐn)?shù)據(jù)的合理利用，以減少兒童受試者數(shù)量。

(2)有前期數(shù)據(jù)評價兒童人群與已知成人人群的相似性與差異，應(yīng)已對該部分?jǐn)?shù)據(jù)合理利用，以減少兒童人群中的操作或試驗步驟。

(3)除非是該年齡段特有疾病或健康問題，試驗應(yīng)有年齡分層設(shè)計，在開展低齡兒童試驗前，有大齡兒童安全性及有效性數(shù)據(jù)。

(4)除非需緊急治療或研究為該年齡段特有疾病或健康問題的情況下，在未獲取大齡兒童安全性及有效性數(shù)據(jù)前，原則上不納入≤28天新生兒、嬰兒(28天～1周歲)及幼兒(1～3周歲)作為試驗的受試者群體；盡可能不納入學(xué)齡前兒童(3～6周歲)作為受試者群體。

(5)預(yù)期試驗可能對生長發(fā)育有影響的，應(yīng)制定針對兒童群體的遠期隨訪計劃，以觀察對生長發(fā)育及生殖的影響。

(6)所有試驗中進行的操作須能夠在兒童人群中實現(xiàn)。

7.受試者補償：方案應(yīng)明確參與試驗可能獲得的合理的補償，納入試驗的兒童家庭獲得的補償應(yīng)滿足且不超過參與試驗當(dāng)?shù)氐囊话闵钏降?～2名成人及1名兒童的交通、食宿、誤工費用等。

(二)知情同意

根據(jù)《民法總則》規(guī)定“八周歲以上的未成年人為限制民事行為能力人，實施民事法律行為由其法定代理人代理或者經(jīng)其法定代理人同意、追認，但是可以獨立實施純獲利益的民事法律行為或者與其年齡、智力相適應(yīng)的民事法律行為”。兒童臨床試驗知情同意應(yīng)針對受試者法定監(jiān)護人和八周歲以上的未成年人受試者分別進行。

1.知情同意書的特別要求。

(1)受試者包含8周歲及以上兒童時，必須有監(jiān)護人和兒童版知情同意書；考慮當(dāng)代兒童認知能力不斷提升的背景，為更好尊重兒童參與試驗的意愿，研究包含6～8周歲(不含8周歲)學(xué)齡兒童時，建議有該年齡段知情同意書。

(2)知情同意書內(nèi)容應(yīng)符合國家法規(guī)要求。鑒于兒童臨床試驗知情同意過程通常由監(jiān)護人與兒童共同作出是否參與試驗的決定的特殊性，監(jiān)護人及大齡兒童(8周歲以上)知情同意書一般還應(yīng)包含以下內(nèi)容：①簡要介紹研究背景及科學(xué)社會價值；②充分說明納入兒童受試者的原因；③參與試驗的兒童受試者數(shù)量；④參與研究的隨訪頻率；⑤涉及隨機分組設(shè)計時，隨機分到各組的可能性；⑥研究涉及的所有檢查及操作；⑦明確告知所要研究的干預(yù)手段(如藥物、器械等)的詳細信息(如是否已上市、安全性、有效性、前期應(yīng)用情況等)；⑧試驗對兒童生長發(fā)育近遠期可能的影響描述；⑨可能增加兒童身體和心理不適的診療過程(如多次服藥、多次操作)；⑩可能的費用及費用支付方式、支付方；研究所在機構(gòu)倫理委員會聯(lián)系方式；涉及受試者生物材料(如血液、組織等)可能用于其他研究時，應(yīng)單獨章節(jié)列出。

(3)雖然低齡兒童(8周歲以下)認知能力和理解能力有局限性，仍建議對認知能力和理解能力較好的低齡受試兒童進行知情同意，獲取口頭或書面的贊同；有條件的可考慮獲取書面知情同意書，知情同意書要點同上述。

(4)知情同意書告知信息須與研究方案一致。

(5)知情同意書的年齡分層設(shè)計：根據(jù)兒童理解能力及民法總則對民事行為能力的劃分，建議兒童臨床試驗中兒童版知情同意書按年齡分層設(shè)計，推薦年齡段按①學(xué)齡前(很難理解)；②6～8周歲(不含8周歲，可能部分理解)；③8～16周歲(能較好理解)；④16～18周歲(能理解)進行劃分。

(6)知情同意書的表述：監(jiān)護人版知情同意書的語言表述符合初中及以上文化程度非醫(yī)學(xué)專業(yè)成年人理解水平，試驗涉及的相關(guān)醫(yī)學(xué)術(shù)語應(yīng)有具體解釋。兒童知情同意書語言表述符合兒童理解能力，應(yīng)當(dāng)：①盡量采取簡短的語句；②避免使用專業(yè)術(shù)語；③最好采取簡短的問答的形式；④8周歲及以下兒童配以插圖幫助理解。

(7)涉及國際多中心的兒童臨床試驗，知情同意書必須包含中文版本，知情同意書中文翻譯版必須符合中文語言表述習(xí)慣；如提供中外文兩個版本的，以中文版內(nèi)容及表述為準(zhǔn)。

2.知情同意過程的特別要求

(1)兒童知情同意過程的特殊要求：①獲取兒童知情同意時應(yīng)當(dāng)為兒童提供溫馨、輕松的環(huán)境，以利于兒童消除緊張情緒，但需避免以游樂園、玩具等游戲設(shè)施誘使兒童參與研究。②持續(xù)性(再次)知情同意：隨著受試者年齡變化，以下情況應(yīng)再次獲取知情同意：研究期間內(nèi)因受試者年齡增長，原未簽署書面知情同意書，或已簽署書面知情同意書但原知情同意書不能涵蓋現(xiàn)年齡階段知情同意范圍的；參與研究時不足8周歲而在研究過程中年滿8周歲的兒童，必須在年滿8周歲時重新簽署書面知情同意書。

(2)法定監(jiān)護人的知情同意過程的特殊要求：①兒童法定監(jiān)護人指父母雙方，出于保護兒童權(quán)益需要，應(yīng)由父母雙方贊同并簽署知情同意書。監(jiān)護人任意一方簽署知情同意書的情況僅限于以下特殊情形：有合法證明證實父母一方去世或無法確認身份；有合法證明證實父母一方無民事行為能力。②知情同意時需核實兒童監(jiān)護人身份，并存檔受試者出生證明、家庭戶口、身份證等有效證明材料。③法定監(jiān)護人在做是否參加臨床試驗決定時應(yīng)處于正常的意識和情緒下；必要時研究者應(yīng)對法定監(jiān)護人意識狀態(tài)及與受試兒童的可能存在的利益沖突進行評估。

(3)知情同意過程的記錄：①研究者必須在研究病歷、門診病歷或住院病歷中書面詳細記錄兒童及其監(jiān)護人知情同意的內(nèi)容及過程。②無書寫能力的兒童的口頭贊同須有知情同意過程記錄，兒童的口頭贊同最好采取錄音、錄像等直觀方式記錄。

(4)獲取兒童臨床試驗知情同意時應(yīng)當(dāng)提供安靜、獨立的環(huán)境以便受試者家庭了解研究詳情，應(yīng)有足夠的時間供受試者家庭了解及考慮是否參與研究，以作出理性的決定。建議提供臨床試驗指導(dǎo)手冊，內(nèi)容包括知情同意中必備要素的問題與答案，輔助受試兒童家庭理解知情同意內(nèi)容。

(三)受試者風(fēng)險與受益評估

1.受試者受益的特別要求

(1)有直接受益的情況：原則上只有在受試者有直接受益的情況下，方可在兒童中開展研究，且與現(xiàn)有可及的診療方法相比試驗干預(yù)措施的預(yù)期受益應(yīng)至少是相同的或預(yù)期更好。

(2)無直接受益的情況：特殊情況下，雖無直接受益可能仍可開展的情況僅限于試驗中干預(yù)措施與常規(guī)醫(yī)療措施的風(fēng)險相當(dāng)，或者不大于日常生活或常規(guī)體檢。

2.兒童受試者特殊風(fēng)險

兒童處于快速生長發(fā)育的階段，臨床研究項目應(yīng)當(dāng)充分考慮與循證評估以下特殊性：

(1)應(yīng)根據(jù)現(xiàn)有經(jīng)驗和文獻評估是否存在參與試驗可能影響兒童的生長發(fā)育的可能性。

(2)是否有藥物等干預(yù)措施的累積效應(yīng)，并且對兒童的影響時間更長、程度更深，應(yīng)根據(jù)現(xiàn)有經(jīng)驗和文獻，評估干預(yù)措施的累積效應(yīng)對兒童的影響。

(3)應(yīng)評估兒童受試者是否因參與研究而需終止或推遲常規(guī)治療，如參與研究預(yù)期可能對其疾病或健康問題有顯著影響，應(yīng)不納入或終止該受試者參與臨床試驗。

(4)嚴(yán)格審查試驗中涉及兒童人群的PD/PK試驗。

(5)大于最小風(fēng)險的研究，可以納入兒童受試者的情況僅限于：①與不參與試驗相比，未增加受試者額外風(fēng)險；②試驗可能增加受試者額外風(fēng)險，但干預(yù)措施已廣泛用于兒科臨床；③試驗可能增加受試者額外風(fēng)險，但風(fēng)險所致的不良后果可以完全恢復(fù)。

(6)大于最小風(fēng)險的研究，不能納入兒童受試者的情況包括：①試驗可能增加受試者額外風(fēng)險，且額外風(fēng)險及其不良后果的恢復(fù)具有不確定性；②試驗可能增加受試者額外風(fēng)險，有極大可能造成不可逆的傷害后果。

(四)受試者招募的特別要求

研究應(yīng)明確和合理設(shè)計兒童受試者的招募方式及過程，招募材料應(yīng)嚴(yán)格按照倫理委員會審核同意的方式及途徑發(fā)布。

1.招募方式及過程

(1)可以采取廣告、紙質(zhì)及電子媒體發(fā)布、電子郵件、微信、QQ等招募方式；

(2)招募方式及過程應(yīng)無使兒童及其家庭遭受因參與研究遭致社會歧視的風(fēng)險，不會侵犯受試兒童及其家庭隱私。

2.招募材料：應(yīng)無夸大研究受益或潛在受益、無低估研究預(yù)期風(fēng)險，不含有經(jīng)濟激勵、醫(yī)療優(yōu)待等方面的誘導(dǎo)性內(nèi)容及語言。

3.特殊兒童群體的保護

(1)原則上不納入智障兒童參與研究，除非該人群特有疾病或狀態(tài)且有明確的受益；

(2)原則上不納入社會福利機構(gòu)兒童，除非該人群特有疾病或狀態(tài)且有明確的受益。

(五)隱私與保密要求

1.研究須有數(shù)據(jù)安全(保密)計劃及安全措施。

2.應(yīng)保護兒童受試者及其家庭隱私，詳細規(guī)定可查閱受試兒童及家庭資料的人員范圍。

3.研究結(jié)果發(fā)布方式應(yīng)不存在泄露受試者及其家庭信息的情況。

4.受試者脫離研究后，應(yīng)具備合理的保密措施，避免因泄露受試者及其家庭成員身份而可能造成的對其以后生活的不當(dāng)影響。

六、跟蹤審查

(一)審查內(nèi)容與要點

1.跟蹤審查內(nèi)容至少應(yīng)包括：①定期/年度審查；②不依從/違背方案審查；③修正案審查；④知情同意階段性持續(xù)審查；⑤持續(xù)性方案風(fēng)險再評估；⑥嚴(yán)重不良事件審查；⑦暫停/終止研究審查；⑧結(jié)題審查。

2.跟蹤審查重點應(yīng)關(guān)注：①方案、知情同意書、受試者日記卡等與受試者相關(guān)文件修正的審查；②不依從/違背方案審查；③試驗進展情況；④知情同意書簽署情況；⑤嚴(yán)重不良事件審查；⑥不良事件的報告與處理；⑦受試者損害與補償；⑧試驗對兒童遠期影響的階段性評估；⑨結(jié)題審查。

(二)審查形式

1.跟蹤審查應(yīng)主動審查與被動審查相結(jié)合的形式，包括：①定期書面報告；②現(xiàn)場文檔資料檢查；③研究現(xiàn)場訪視；④兒童及其監(jiān)護人實地或電話訪談。

2.項目實施過程中出現(xiàn)較嚴(yán)重的倫理相關(guān)問題(例如多次違背方案、較多嚴(yán)重不良事件等)，須進行現(xiàn)場訪視訪視。

3.項目實施過程中出現(xiàn)受試者抱怨等情況，須進行實地訪視。

(三)審查頻率

1.定期審查：不大于最小風(fēng)險項目的倫理跟蹤審查頻率一般應(yīng)不少于一年一次；中等風(fēng)險項目的倫理跟蹤審查頻率一般應(yīng)不少于半年一次；高風(fēng)險項目的倫理跟蹤審查頻率一般應(yīng)不少于三個月一次。

2.不定期審查：應(yīng)加強兒童臨床試驗項目不定期審查頻率，以下情況建議進行現(xiàn)場訪查：①第一例受試者觀察期/隨訪期結(jié)束后；②50%受試者入組后；③最后一例受試者觀察期/隨訪期結(jié)束后；④一個月內(nèi)2例以上受試者發(fā)生嚴(yán)重不良事件時。

七、本規(guī)范由重慶市科委決策咨詢與管理創(chuàng)新項目(CSTC2016jccxAX0044)支持，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院“兒童生物醫(yī)學(xué)研究受試者保護倫理對策研究項目組”起草，重慶市醫(yī)學(xué)會醫(yī)學(xué)倫理學(xué)專業(yè)委會審議發(fā)布，專委會成員單位試行。

致謝(排名不分先后)：

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院

山西省兒童醫(yī)院

上海市兒童醫(yī)院

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心

深圳市兒童醫(yī)院

重慶醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生與管理學(xué)院