牛延良 李建章
1)鄭州大學第五附屬醫(yī)院,河南 鄭州 450052 2)鄭州大學第二附屬醫(yī)院,河南 鄭州 450003
女,74歲,因“頭痛、反應遲鈍、言語不利1 d”入院?;颊? d前晚餐時突發(fā)頭痛、惡心,無發(fā)熱、嘔吐,無胸悶胸痛,肢體活動尚可,未在意,少量進食后臥床休息,夜間出現(xiàn)意識模糊,行為異常,胡言亂語,伴大小便失禁,無肢體抽搐,今晨家屬發(fā)現(xiàn)患者目光呆滯,反應遲鈍,言語含糊不清,說話費力,聲音低弱,言語交流不能。
既往有原發(fā)性高血壓史20余年,糖尿病4年余,未規(guī)律服藥,血糖控制不詳。間斷頭痛數(shù)年,長期便秘,間斷口服酚酞片。家屬述有智能減退2 a,但未曾評估。最近半月隨女兒出家居住于山頂寺廟,進食少,每頓飯約1/3碗粥,1/4饅頭,基本不吃菜。無有毒有害物質(zhì)接觸史。
入院體格檢查:血壓131/56 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),神志清,欣快、不時發(fā)笑,反應遲鈍,理解力差,計算力差,言語低沉無力,雙眼球居中,運動無礙,無眼震,雙側(cè)瞳孔等大等圓,直徑約3 mm,直接及間接對光反射靈敏,右側(cè)鼻唇溝稍淺,構(gòu)音欠清,咽反射正常,伸舌左偏,肌張力正常,右下肢肌力5-級,余肢體肌力5級,行走稍欠穩(wěn),雙側(cè)指鼻試驗及跟-膝-脛試驗欠穩(wěn)準,閉目難立征不能配合,無不自主運動,雙側(cè)巴賓斯基征陰性,四肢腱反射對稱性減弱。感覺系統(tǒng)檢查不配合。
輔助檢查:血同型半胱氨酸41.9 μmol/L,糖化血紅蛋白定量6.9%,血糖7.11 mmol/L,抗核抗體滴度1∶80,類風濕全項、電解質(zhì)、肝腎功能、紅細胞沉降率、甲狀腺功能、感染四項(梅毒、HIV、乙肝、丙肝)、腫瘤標志物等未見明顯異常。心電圖未見明顯異常。影像學檢查見圖1。
診斷:可疑神經(jīng)元核內(nèi)包涵體病(neuronal intranulear inclusion disease,NIID)。依據(jù)老年女性,既往已有智能減退,本次出現(xiàn)意識模糊、行為異常、反應遲鈍加重等腦病癥狀,DWI有特征性的皮髓交界區(qū)“火焰狀”高信號(圖1C、D),T2、FLAIR顯示白質(zhì)內(nèi)高信號(圖1E、F)。但患者拒絕皮膚病理活檢。入院后給予前列地爾、神經(jīng)節(jié)苷脂、疏血通等藥物治療,患者意識清,言語不利、反應遲鈍較前好轉(zhuǎn),頭痛緩解,家人訴基本恢復至病前狀態(tài)。目前MMSE 17分。
神經(jīng)元核內(nèi)包涵體病(NIID)為一種罕見的以中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)以及內(nèi)臟器官嗜酸性透明包涵體為特征的多系統(tǒng)慢性進展性神經(jīng)變性疾病,多數(shù)少年起病,少數(shù)中年起病,家族性多見。一般發(fā)病10~20 a后死亡。
1968年LINDENBERG在1例精神發(fā)育遲緩、進行性痙攣和共濟失調(diào)的28歲男性患者的腦和內(nèi)臟細胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)了核內(nèi)包涵體,最先提出了“神經(jīng)元核內(nèi)包涵體病(NIID)”的診斷[1]。2011年前歐美報道40余例NIID患者,從嬰兒到60余歲不等,多為嬰幼兒及青少年,多表現(xiàn)大腦皮質(zhì)及錐體外系癥狀,確診方式主要依靠尸檢、直腸活檢、神經(jīng)活檢等。直到2011年SONE等[2]學者報道了嗜酸性核內(nèi)包涵體在皮膚活檢標本中的存在,以及DWI顯示的特征性皮質(zhì)-髓質(zhì)交界高信號病變以來,NIID的診斷主要通過磁共振成像或皮膚活檢[3-4]。日本已報道60余例,多為16~68歲起病,主要表現(xiàn)為癡呆、自主神經(jīng)、周圍神經(jīng)、錐體外系、小腦、精神行為異常等癥狀,可見散發(fā)性和家族性類型,遺傳方式未明,曾提出常染色體隱性遺傳,但未能確認[5]。通過文獻檢索目前國內(nèi)缺乏相關(guān)病例報道,2017年溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院陳為安教授、北京天壇醫(yī)院張在強教授等發(fā)起成立了中國NIID協(xié)作組群。
本病病理可見彌漫性神經(jīng)元脫失,中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)、周圍神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)、自主神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元嗜酸性核內(nèi)包涵體(neuronal intranuclear inclusion,NII),包涵體是位于核周直徑1.5~10 μm圓形物質(zhì),泛素陽性、P62陽性,電鏡下為無膜結(jié)構(gòu)的纖維物質(zhì)構(gòu)成。包涵體主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(大腦皮質(zhì)、基底節(jié)核、腦干、小腦、脊髓的神經(jīng)元及膠質(zhì)細胞)、周圍神經(jīng)(交感神經(jīng)節(jié)、后根神經(jīng)節(jié)、腸管神經(jīng)叢等);非神經(jīng)組織-腎小管、皮膚組織(脂肪細胞、纖維母細胞、汗腺細胞)。皮膚活檢樣本和尸檢中,中樞神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚的病理所見是一樣的,因此皮膚活檢可作為NIID診斷依據(jù)。
NIID為異質(zhì)性疾病,臨床癥狀多變,無特異性,主要表現(xiàn)為中樞神經(jīng)+周圍神經(jīng)+自主神經(jīng)癥狀。(1)中樞神經(jīng)系統(tǒng):大腦皮質(zhì)(持續(xù)數(shù)小時至數(shù)天不等的意識障礙、癲癇、發(fā)作性腦病、精神癥狀等),皮層下(癡呆最常見),錐體外系(震顫、強直),小腦(共濟失調(diào));(2)周圍神經(jīng)系統(tǒng):多發(fā)性神經(jīng)病,遠端肌力下降、末梢型感覺障礙;(3)自主神經(jīng)系統(tǒng):瞳孔縮小、膀胱功能障礙、暈厥。
根據(jù)發(fā)病年齡將NIID分為未成年型和成年型。(1)未成年型:NIID常累及青少年,最早可3歲起病,一般在11歲前發(fā)病,男女發(fā)病相當,一般30歲以前死亡。(2)成年型:成人發(fā)病的NIID又分為散發(fā)型和家族型。①散發(fā)型:發(fā)病年齡較晚,平均63.6歲(51~76歲)。癡呆是首發(fā)和最主要的臨床表現(xiàn),以認知障礙就診的占近95%,94%的病人出現(xiàn)瞳孔縮小,50%有運動失調(diào),39%出現(xiàn)意識障礙,33%有膀胱功能障礙,13%有癇性發(fā)作。約20%表現(xiàn)為意識障礙、發(fā)熱、頭痛、嘔吐等亞急性腦炎樣癥狀。四肢肌力低下、感覺障礙、震顫等癥狀少見。本病系散發(fā)型,主要表現(xiàn)為頭痛、反應遲鈍、智力減退及精神異常等腦病樣癥狀,為最常見的臨床表現(xiàn)。②家族型:根據(jù)初發(fā)臨床癥狀,分為肌力低下和癡呆兩類。肌力下降型平均發(fā)病年齡較低,為27.5歲;而癡呆型病人發(fā)病年齡與散發(fā)型接近,為56.2歲。家族型NIID患者中94%出現(xiàn)四肢肌力降低,72%有感覺障礙,62%有膀胱功能障礙,47.4%有癡呆(其中肌力低下類型9.1%,癡呆類型100%),26%有意識障礙,而癇性發(fā)作、腦炎樣癥狀罕見。
影像學檢查在本病診斷中具有重要價值,主要表現(xiàn)為DWI在皮髓質(zhì)交界處(U型纖維)持續(xù)性高信號,有稱為皮層下火焰征、尿布征,高信號隨時間逐漸在皮層擴展加重,不隨時間進展而消失,但即使到疾病后期高信號也不會延伸到腦白質(zhì),這是NIID特征性影像,只要有這種影像就要疑診NIID。T2、FLAIR序列出現(xiàn)腦白質(zhì)高信號,隨病情進展出現(xiàn)腦萎縮改變,無特異性;但有學者認為,額葉型白質(zhì)腦病可能是一個更敏感和早期診斷的指標[6],這與本病例報道相符,白質(zhì)改變以額葉區(qū)最明顯。MRI顯示小腦萎縮,F(xiàn)LAIR序列小腦蚓部旁及小腦中腳可見高信號,也具有一定特征性,即使使用過去未檢查DWI的MR成像檢查結(jié)果,也可作為診斷NIID的指標[7]。其他在不同序列顯示腦萎縮、腦水腫等,智能評分多顯示智力差。
圖1 A:CT示腦白質(zhì)低密度灶;B:T1序列,腦白質(zhì)低信號;C、D:DWI序列,皮髓質(zhì)交界處高信號;E、F:分別為T2、FLAIR序列,廣泛腦白質(zhì)高信號Figure 1 A:CT shows white matter low density lesions;B:T1 sequence,white matter low signal;C,D:DWI sequence,high signal at the cortex and medulla junction;E,F(xiàn):T2,F(xiàn)LAIR sequence,extensive brain white matter high signal
目前NIID無明確統(tǒng)一的診斷標準,依據(jù)目前文獻資料,以下條件可作為診斷參考標準:(1)臨床具有中樞性、周圍性、自主性等廣泛的神經(jīng)癥狀,其中以中樞神經(jīng)損害癥狀最重要,為必有條件。(2)影像學以DWI在皮髓質(zhì)交界處持續(xù)性高信號為必有條件,T2、FLAIR序列出現(xiàn)以額葉為主的腦白質(zhì)高信號為次要參考條件,F(xiàn)LAIR序列小腦蚓部旁及小腦中腳高信號少見,也具有一定特征性。(3)病理檢查是診斷金標準,推薦采用皮膚活檢,顯示嗜酸性核內(nèi)包涵體。(4)排除其他類似有類似影像表現(xiàn)疾病。符合1、2、3條確診;符合1、2、4條為可能。本病目前無特異性治療。