楊直堂 蘇進營 劉志軍 王琮民 王友明 盛學文 劉保國

河北工程大學附屬醫(yī)院，河北 邯鄲 056002

腦梗死指各種原因所致腦部血液供應(yīng)障礙，導致腦組織缺血、缺氧性壞死，出現(xiàn)相應(yīng)神經(jīng)功能缺損[1-2]。對于不能溶栓的患者，阿司匹林常被推薦為腦梗死治療的首選[3-5]，但部分腦梗死患者服用阿司匹林后效果較差[6-7]，考慮與阿司匹林抵抗[8-12]或?qū)ρ“寤罨囊种谱饔脺p弱有關(guān)[13-17]。因此，選擇一種安全有效的腦梗死治療方法，是目前所面臨的首要任務(wù)。

替羅非班是近年來開發(fā)的一種抗血小板聚集新藥，通過拮抗血小板糖蛋白(glycoprotein，GP)Ⅱb/Ⅲa受體，發(fā)揮抗血小板作用[13-17]。P選擇素常用于評價血小板活化程度[20]。替羅非班主要用于治療急性心肌梗死，而在腦梗死急性期及亞急性期作用及安全性，目前無相關(guān)報道。本試驗擬通過觀察替羅非班在腦梗死急性期及亞急性期的安全性，從而為腦梗死治療提供新的方法。

1 對象與方法

1．1納入及排除標準本試驗符合河北工程大學附屬醫(yī)院倫理委員會的人體試驗標準并獲得該委員會通過。每位受試者入院時均被告知試驗的內(nèi)容及不良反應(yīng)并簽屬知情同意書。納入標準：(1)發(fā)病后6 h住院；(2)NIHSS評分5～25分；(3)因第一次腦梗死而住院，并且頭顱CT或MRI證實有局部病灶；(4)腦梗死的病灶不超過大腦總體積的1/3，無顱內(nèi)出血跡象；(5)住院時間≥10 d。

排除標準：(1)對替羅非班過敏者；(2)年齡>90歲或<20歲者；(3)凝血功能障礙者或最近21 d有內(nèi)臟出血者；(4)最近48 h接受肝素治療或抗凝治療且INR>1.5；(5)肝、腎功能障礙者；(6)最近3個月有顱內(nèi)手術(shù)或有腰穿、動脈穿刺者；(7)血小板計數(shù)<100×109個/L；(8)精神異常者或伴癲癇發(fā)作者；(9)收縮壓>180 mmHg或舒張壓>100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。

1．2受試對象分組及給藥方法將120例受試對象隨機分為對照組(急性期組30例，亞急性期組32例)、腦梗死急性期組(28例)及腦梗死亞急性期組(30例)。根據(jù)臨床經(jīng)驗及病理學基礎(chǔ)，將腦梗死患者分為急性期(發(fā)病3 d內(nèi))及亞急性期(發(fā)病4～7 d)。對照組自入院后即給予阿司匹林0.1 g口服，1次/d，胞磷膽堿0.5 g靜滴，有糖尿病及高血壓者給予相應(yīng)處理，治療1個療程(每療程為14 d)。不同時期腦梗死患者的給藥方法：除將阿司匹林換成替羅非班外，腦梗死急性期及亞急性期組患者接受對照組相同治療。替羅非班給藥方式為靜脈泵入，以0.6 μg/(kg·min)速度持續(xù)泵入30 min，然后改為0.15 μg/(kg·min)持續(xù)泵入72 h，治療結(jié)束后改為阿司匹林口服。

1．3觀察指標分別于替羅非班治療前及治療后的當天，記錄每組受試對象的血壓、脈搏、上消化道不適、睡眠及體溫情況，以了解替羅非班是否對人體的正常生理功能產(chǎn)生影響。陽性判斷標準：與用藥前相比，收縮壓較前增加≥10 mmHg，脈搏較前增加≥10次/min，體溫≥1 ℃，入睡時間較前>1 h，上消化道有惡心、返酸癥狀。

1．4安全性評價分別于替羅非班治療前及治療后的當天，檢測每組受試對象的血小板計數(shù)、血漿凝血酶原時間(PT)、血尿及便血。于替羅非班治療結(jié)束后的第1及第2天，行頭顱CT檢查，以了解患者是否有顱內(nèi)出血。

1．5神經(jīng)功能評價分別于替羅非班治療前后行NHISS評分，以了解替羅非班對腦梗死患者神經(jīng)功能的影響。

1．6血小板活化水平檢測將稀釋好后的標準品和待測樣品于反應(yīng)孔內(nèi)，立即加入生物素標記的抗體，振蕩混勻，37 ℃溫育1 h，甩去孔內(nèi)液體，洗滌，加入親和鏈酶素-HRP，混勻，37 ℃溫育30 min，洗滌，加入底物A、B，混勻，37 ℃避光溫育10 min。取出酶標板，迅速加入終止液后立即測定結(jié)果，在450 nm波長處測定各孔的OD值，根據(jù)標準曲線測定P選擇素濃度。

2 結(jié)果

2．1一般情況在接受替羅非班治療前，各組的收縮壓、脈搏、上消化道不適、睡眠及體溫無明顯差異(P>0.05)。在接受替羅非班治療后，腦梗死急性期組收縮壓增高10 mmHg及以上為2例(7.1%)，上消化道不適5例(17.5%)，急性期對照組分別為3例(10%)、5例(16.7%)。腦梗死亞急性期收縮壓增高10 mmHg及以上為2例(6.7%)，上消化道不適6例(20.0%)，亞急性期對照組分別為3例(9.4%)、7例(21.9%)，4組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。各組脈搏、睡眠及體溫無顯著差異(P>0.05)。

2．2安全性評價在替羅非班治療前，各組的血小板計數(shù)及血漿凝血酶原時間(PT)無顯著差異，且無血尿及便血患者，頭顱CT結(jié)果示亞急性期組出血1例。替羅非班治療后，腦梗死急性期組及亞急性期組的血小板計數(shù)均較對照組減少，血漿凝血酶原時間較各對照組延長，但無顯著差異(P>0.05)。見表1。

2．3神經(jīng)功能評定治療前各組NIHSS評分無明顯差異。治療后，腦梗死急性期組NIHSS評分(3.3±0.26)明顯低于亞急性期組(5.3±0.5)及對照組(6.1±0.12)，差異有統(tǒng)計學意義(F=23.52，P<0.05)。腦梗死亞急性期組NIHSS評分低于對照組(5.8±0.22)，但差異無統(tǒng)計學意義(t=1.56，P>0.05)。

表1 各組血小板計數(shù)及血漿凝血原時間比較±s)

2．4血小板活性檢測在替羅非班治療前，各組的P選擇素表達水平無明顯差異。在替羅非班治療后，腦梗死急性期組P選擇素表達水平(5.8±1.4)明顯低于亞急性期組(7.1±2.2)及對照組(8.1±1.6)，且差異有統(tǒng)計學意義(F=22.61，P<0.05)。腦梗死亞急性期組P選擇素表達水平低于對照組(8.6±1.7)，但差異無統(tǒng)計學意義(t=1.56，P>0.05)。

3 討論

雖經(jīng)替羅非班治療后的腦梗死急性期組及亞急性期組患者的血壓增高，部分受試者出現(xiàn)惡心及上腹部不適癥狀，但與阿司匹林治療組無顯著差別，而脈搏、睡眠及體溫在治療前后無明變化。進一步研究顯示，與阿司匹林治療的對照組相比，替羅非班并未明顯影響受試對象的血小板計數(shù)及凝血系統(tǒng)，更未造成血尿及便血。雖亞急性期組1例出現(xiàn)顱內(nèi)出血，但考慮該患者年齡稍大，梗死面積稍大，故不能排除出血轉(zhuǎn)化。與亞急性期組及對照組相比，急性期患者的NIHSS評分及P選擇素水平明顯降低，提示替羅非班在腦梗死急性期及亞急性期應(yīng)用是安全的。該課題組同時也觀察到替羅非班改善了腦梗死急性期患者的神經(jīng)功能，抑制了血小板的活化，提示替羅非班在腦梗死急性期具有很好的療效。

腦梗死的主要發(fā)病機制為在動脈硬化的基礎(chǔ)上，大量的血小板活化并聚集，從而形成血栓[21-29]。因此，靜脈溶栓被公認為腦梗死急性期治療的最有效方法[30-32]，但由于時間窗的限制，使得絕大多數(shù)患者失去了溶栓治療機會[33]。阿司匹林作為一種經(jīng)典的抗血小板聚集藥物，被廣泛應(yīng)用于腦梗死治療中[16，34-36]，但近年研究顯示，對部分患者而言，阿司匹林并不能抑制血小板活化，也不能阻止病情進展[8，37]。P選擇素被很多文獻作為血小板活化的指標。因此，尋找一種更有效抑制血小板聚集及活性藥物成為神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師所關(guān)注的焦點。

替羅非班作為一種血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(gpⅡb/Ⅲa)受體拮抗劑，阻止了血小板聚集的最終通路[18，38-40]。該藥更多地被用于急性心肌梗死及冠脈綜合征的治療，近年來也被用于心肌梗死及腦梗死支架置入術(shù)后治療[41]。但關(guān)于該藥在腦梗死中的作用，卻鮮有文獻報道。研究[42]發(fā)現(xiàn)，替羅非班不但可以治療急性進展性腦梗死，還有內(nèi)源性溶栓作用。MARIO等[43-44]報道，替羅非班在治療發(fā)病3～22 h的腦梗死患者是安全的。

替羅非班能改善急性腦梗死患者的神經(jīng)功能，對腦梗死患者的一般生理功能無明顯影響，更進一步證明該藥的安全性。