伍曉曉，劉美佑，彭 莉，賈艷艷，文愛(ài)東

(空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科，陜西 西安 710032，18710481255@163.com)

倫理審查體系是由倫理委員會(huì)、學(xué)術(shù)委員會(huì)、質(zhì)量管理委員會(huì)、紀(jì)律檢查委員會(huì)、數(shù)據(jù)安全監(jiān)察委員會(huì)、合同管理部門等組成[1]。倫理委員會(huì)主要對(duì)所有“涉及人體的研究”進(jìn)行獨(dú)立審查，對(duì)研究者和倫理委員會(huì)成員進(jìn)行管理；學(xué)術(shù)委員會(huì)主要對(duì)研究項(xiàng)目的科學(xué)審查提供技術(shù)支持；合同管理主要負(fù)責(zé)合同審計(jì)；紀(jì)律檢查委員會(huì)主要監(jiān)管機(jī)構(gòu)或機(jī)構(gòu)領(lǐng)導(dǎo)的利益沖突；質(zhì)量管理委員會(huì)主要定期對(duì)體系所涉及的各部門與要素進(jìn)行內(nèi)部審核，負(fù)責(zé)對(duì)醫(yī)院臨床研究平臺(tái)和倫理審查平臺(tái)的條件、能力與運(yùn)行的質(zhì)量進(jìn)行監(jiān)督與協(xié)調(diào)管理；數(shù)據(jù)安全檢查委員會(huì)主要負(fù)責(zé)對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)的臨床研究進(jìn)行獨(dú)立的數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察。各個(gè)部門相互協(xié)作共同保證臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的質(zhì)量，保障受試者的權(quán)利。

為督促各部門規(guī)范工作，加大各部門之間的協(xié)作，不斷完善倫理審查平臺(tái)質(zhì)量管理體系建設(shè)，最大限度的保護(hù)受試者權(quán)益和健康，促進(jìn)高質(zhì)量的臨床研究，根據(jù)法規(guī)要求，同時(shí)結(jié)合本院實(shí)際，特建立倫理審查體系內(nèi)審制度，羅列出各部門的審查要點(diǎn)，通過(guò)各部門之間自查或他查，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，解決問(wèn)題，不斷完善倫理審查體系各部門的工作，提高各部門的工作質(zhì)量，提高體系人員的綜合素質(zhì)，確保臨床試驗(yàn)審查質(zhì)量及操作質(zhì)量，最大限度的保護(hù)受試者的權(quán)利和利益。

1 內(nèi)審審核程序

由專門的內(nèi)審小組成員制定內(nèi)審計(jì)劃，內(nèi)審小組成員須經(jīng)高級(jí)研修學(xué)院組織的內(nèi)審員培訓(xùn)，且培訓(xùn)合格并取得證書；內(nèi)審員根據(jù)法律法規(guī)和本院制度、指南和SOP制定各部門審核要點(diǎn)；內(nèi)審員根據(jù)內(nèi)審計(jì)劃安排，通知各部門與人員做好內(nèi)審工作準(zhǔn)備；內(nèi)審員根據(jù)各部門的審核要點(diǎn)審核各部門的工作情況，如實(shí)記錄；如發(fā)現(xiàn)問(wèn)題或不符合項(xiàng)，隨時(shí)口頭反饋，與受審核人員溝通，力求解決有關(guān)事實(shí)存在的意見分歧，達(dá)成共識(shí)，做好記錄，反饋內(nèi)審不符合報(bào)告；內(nèi)審小組與受審核人討論糾正措施，制定糾錯(cuò)計(jì)劃；根據(jù)糾錯(cuò)計(jì)劃，內(nèi)審員在規(guī)定時(shí)間內(nèi)驗(yàn)收改進(jìn)情況。

2 體系各部門內(nèi)審要點(diǎn)

2.1 倫理委員會(huì)

查看倫理委員會(huì)制度文件；查看倫理委員會(huì)組成是否合格，委員類別是否符合GCP要求；每個(gè)委員(包括替補(bǔ)委員和候補(bǔ)委員)和秘書是否有任命書，上崗前是否有GCP證書及崗前法律法規(guī)相關(guān)知識(shí)培訓(xùn)；查看委員換屆、免職、辭職與替換的任命文件；查看委員的任職是否存在利益沖突的關(guān)系，如機(jī)構(gòu)主任擔(dān)任倫理委員會(huì)委員；查看倫理委員會(huì)會(huì)議審查和快速審查程序是否符合法規(guī)要求，對(duì)方案和知情同意書的審查要點(diǎn)是否齊全，審查程序和審查要點(diǎn)詳見熊寧寧主編的《倫理委員會(huì)制度與操作規(guī)程》第三版(2012年，科學(xué)出版社)；查看會(huì)議記錄，會(huì)議記錄要素是否記錄齊全，委員討論是否充分，倫理審查決定方式，如項(xiàng)目是否快審、會(huì)審或加速審查的判斷是否正確；法定人數(shù)，每次上會(huì)法定人數(shù)是否符合GCP要求，是否有法律專家和外單位專家等[2]；決定票數(shù)是否按2016年頒布的《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》規(guī)定的“決定應(yīng)當(dāng)?shù)玫絺惱砦瘑T會(huì)全體委員的二分之一以上同意”；查看會(huì)議記錄，聘請(qǐng)的獨(dú)立顧問(wèn)，是否發(fā)表意見，意見需在會(huì)議記錄中書寫，聘請(qǐng)的獨(dú)立顧問(wèn)不應(yīng)有投票權(quán)；抽查委員審查的項(xiàng)目資料，每個(gè)項(xiàng)目資料是否齊全，方案和知情同意書書寫要點(diǎn)是否齊全，受試者免費(fèi)檢查項(xiàng)是否完全，可以與藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)溝通，查看研究者是否所有的檢查都給受試者免費(fèi)。

內(nèi)審發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題：個(gè)別委員(替補(bǔ)委員或候補(bǔ)委員)沒(méi)有任命文件、GCP證書或未進(jìn)行倫理審查相關(guān)知識(shí)培訓(xùn)直接上會(huì)審項(xiàng)目；上會(huì)到會(huì)人數(shù)不符合法定人數(shù)，如缺少律師或居民代表等；部分項(xiàng)目在知情同意書的審查中缺少補(bǔ)償和賠償或者免費(fèi)檢查項(xiàng)目未全部免費(fèi)。

2.2 倫理委員會(huì)辦公室

查看倫理委員會(huì)辦公室設(shè)備是否齊全；查看倫理委員會(huì)辦公室管理文件(制度、指南、標(biāo)準(zhǔn)操作程序)；查看委員文檔(任命書、委員專業(yè)履歷、培訓(xùn)記錄、委員利益沖突聲明、保密協(xié)議、委員通訊錄)；聘請(qǐng)的獨(dú)立顧問(wèn)是否簽署保密協(xié)議和利益沖突聲明；會(huì)議記錄資料(會(huì)議日程、簽到表、會(huì)議記錄)是否保存完整；是否有受試者投訴抱怨記錄；是否有實(shí)地訪查記錄；是否制定年度工作計(jì)劃，是否進(jìn)行年度工作總結(jié)；是否對(duì)委員、秘書和工作人員的履職能力進(jìn)行評(píng)估；查看文件檔案管理，是否具有安全措施，滿足保密的要求，項(xiàng)目資料是否保存齊全，是否有文件查閱記錄，在審項(xiàng)目和結(jié)題項(xiàng)目是否分開保存；所有開展的項(xiàng)目按時(shí)提交復(fù)審、跟蹤審查報(bào)告(修正案資料、年度/定期跟蹤報(bào)告、嚴(yán)重不良事件報(bào)告、不依從報(bào)告、暫停終止報(bào)告和結(jié)題報(bào)告)[3]；倫理委員會(huì)辦公室是否有公開的網(wǎng)站公布倫理相關(guān)的法規(guī)、制度、SOP、倫理委員會(huì)委員信息等；如有外單位人員的核查，如藥監(jiān)局等，是否具有核查記錄，改進(jìn)報(bào)告等資料。

內(nèi)審發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題：新任命的委員未簽署保密協(xié)議和利益沖突聲明；未進(jìn)行實(shí)地訪查；部分項(xiàng)目未按時(shí)提交跟蹤報(bào)告；沒(méi)有公開的網(wǎng)站公布倫理相關(guān)的法規(guī)、制度、SOP等信息；項(xiàng)目資料保存混亂。

2.3 藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)

查看藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)制度文件；負(fù)責(zé)人及工作人員是否有任命文件，查看機(jī)構(gòu)主任及工作人員是否有國(guó)家GCP證書；查看開展臨床試驗(yàn)研究者的GCP證書；查看受試者溝通交流記錄；查看受試者教育記錄；試驗(yàn)藥品管理和財(cái)務(wù)支出管理是否合格；免費(fèi)檢查單的發(fā)放記錄；試驗(yàn)項(xiàng)目質(zhì)控記錄[4]；查看藥檢部門視察及申辦方稽查的結(jié)果是否有記錄。受試者相關(guān)藥費(fèi)及交通費(fèi)、住宿費(fèi)、補(bǔ)償費(fèi)、治療費(fèi)、手術(shù)費(fèi)是否及時(shí)報(bào)銷[5]。

內(nèi)審發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題：受試者教育未開展；試驗(yàn)項(xiàng)目執(zhí)行過(guò)程中質(zhì)控不合格；質(zhì)控中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題處理措施不當(dāng)。

2.4 學(xué)術(shù)委員會(huì)

查看學(xué)術(shù)委員會(huì)成員是否有任命文件及GCP證書，查看學(xué)術(shù)委員會(huì)SOP，查看學(xué)術(shù)委員會(huì)上會(huì)審查的項(xiàng)目清單，是否與倫理委員會(huì)審查的高風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目一致，確保所有的高風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目都經(jīng)過(guò)學(xué)術(shù)委員會(huì)審查；查看學(xué)術(shù)委員會(huì)審查的項(xiàng)目資料是否齊全，每次上會(huì)人數(shù)是否達(dá)到法定人數(shù)，如不少于5人，決定票數(shù)是否按SOP執(zhí)行，如同意票超過(guò)應(yīng)到委員會(huì)總數(shù)的二分之一即為表決通過(guò)，討論意見是否已提交倫理委員會(huì)。

內(nèi)審發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題：對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目的上會(huì)審查中，到會(huì)人數(shù)未達(dá)到法定人數(shù)，決定票數(shù)不符合要求，到會(huì)委員中沒(méi)有審查該項(xiàng)目專業(yè)相關(guān)的專家。

2.5 質(zhì)量管理委員會(huì)

查看質(zhì)量管理委員會(huì)的制度要求以及對(duì)本機(jī)構(gòu)制定的年度評(píng)估計(jì)劃；查看質(zhì)量管理委員會(huì)對(duì)倫理審查體系各部門質(zhì)量評(píng)估記錄、反饋記錄、改進(jìn)措施及計(jì)劃；查看受理研究者或研究利益相關(guān)方對(duì)倫理審查決定的申訴記錄；查看組織本機(jī)構(gòu)臨床研究平臺(tái)和倫理審查平臺(tái)接受衛(wèi)生行政管理部門、藥品監(jiān)督管理部門或第三方的質(zhì)量檢查和評(píng)估記錄。

內(nèi)審發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題：質(zhì)量管理委員會(huì)形同虛設(shè)，未對(duì)體系各部門進(jìn)行工作評(píng)估，未有評(píng)估記錄，或進(jìn)行了評(píng)估，但對(duì)查出的問(wèn)題未進(jìn)行及時(shí)改正。

2.6 利益沖突管理委員會(huì)

查看利益沖突管理委員會(huì)對(duì)組織機(jī)構(gòu)經(jīng)濟(jì)利益沖突管理的制度文件，查看利益沖突聲明記錄，如本機(jī)構(gòu)是研究成果的轉(zhuǎn)讓方、專利的所有者，或臨床試驗(yàn)批件的申請(qǐng)人，本機(jī)構(gòu)不承擔(dān)該項(xiàng)目上市注冊(cè)申請(qǐng)的臨床試驗(yàn)；社會(huì)捐贈(zèng)資助方與本機(jī)構(gòu)是否存在利益沖突；組織機(jī)構(gòu)管理者及其直系親屬與申辦方及其委托方是否存在經(jīng)濟(jì)關(guān)系[6-7]；查看倫理委員會(huì)對(duì)研究者和協(xié)作研究者的利益沖突管理文件，研究人員是否依從制度和程序公開聲明經(jīng)濟(jì)利益，研究者承擔(dān)每項(xiàng)研究是否都做利益沖突聲明[8]。查看倫理委員會(huì)委員利益沖突管理文件，查看會(huì)議記錄中有利益沖突的委員是否進(jìn)行了利益沖突聲明；接受任命/聘請(qǐng)的獨(dú)立顧問(wèn)是否進(jìn)行利益沖突聲明；查看利益沖突管理委員會(huì)對(duì)本院組織機(jī)構(gòu)管理者、研究者和倫理委員會(huì)委員的培訓(xùn)記錄。

內(nèi)審發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題：研究成果/專利的所有者或轉(zhuǎn)讓者的項(xiàng)目在本院開展；接受申辦者捐贈(zèng)未在利益沖突管理部門報(bào)告；組織機(jī)構(gòu)管理者和研究者的利益沖突管理較難識(shí)別，需大量培訓(xùn)相關(guān)人員，要求其主動(dòng)聲明利益沖突；項(xiàng)目參與者的委員上會(huì)時(shí)未聲明利益沖突，且參與討論和決定。

2.7 合同審計(jì)部門

查看合同模板，合同起草、審計(jì)、簽署流程單，合同審核清單；查看藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的合同審核單是否與合同審計(jì)部門合同審核單一致，確保藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)簽署每份合同都是經(jīng)過(guò)合同審計(jì)部門審核過(guò)；查看合同內(nèi)容，簽署的合同是否包含合同審計(jì)要素及清單里的所有內(nèi)容，如合同法定責(zé)任者、申辦者/CRO職責(zé)、研究者職責(zé)、試驗(yàn)經(jīng)費(fèi)等信息，確保所簽署的每一份臨床試驗(yàn)合同都具有保護(hù)受試者的條款，有效約束和規(guī)范參加臨床試驗(yàn)的各部門及人員的行為和職責(zé)[9]。

內(nèi)審發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題：合同中缺乏受試者保護(hù)的條款，如未寫清發(fā)生試驗(yàn)相關(guān)損害時(shí)受試者的治療費(fèi)用與經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償?shù)呢?zé)任人及免費(fèi)醫(yī)療和補(bǔ)償費(fèi)用的支付辦法。對(duì)于研究者發(fā)起的研究未說(shuō)明經(jīng)費(fèi)來(lái)源；未寫清研究結(jié)果發(fā)表的政策和程序；缺保險(xiǎn)證明文件。

2.8 培訓(xùn)管理部門

查看倫理委員會(huì)辦公室年度培訓(xùn)計(jì)劃，查看倫理審查體系管理人員和研究人員的培訓(xùn)記錄，包括GCP培訓(xùn)、利益沖突培訓(xùn)、本院制度、指南和標(biāo)準(zhǔn)操作程序的培訓(xùn)、國(guó)家新的法律法規(guī)更新培訓(xùn)，同時(shí)查看各類別人員參加培訓(xùn)效果的評(píng)價(jià)記錄；查看受試者教育記錄，包括開展公益大講堂、問(wèn)卷調(diào)查等。

內(nèi)審發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題：部分部門人員未開展培訓(xùn)，如開展培訓(xùn)，培訓(xùn)次數(shù)少，內(nèi)容單一，未對(duì)培訓(xùn)內(nèi)容進(jìn)行考核。

3 項(xiàng)目的管理

查看機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目是否都提交了倫理審查；查看藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)保存的項(xiàng)目資料與倫理委員會(huì)辦公室保存的項(xiàng)目資料是否一致；查看藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目合同條款是否與合同審核清單一致，簽署的合同是否有主要研究者/課題負(fù)責(zé)人的簽字，機(jī)構(gòu)法人代表或其授權(quán)者的簽字；查看倫理委員會(huì)保存的科研項(xiàng)目資料是否齊全；查看藥物臨床試驗(yàn)和科研項(xiàng)目復(fù)審和跟蹤審查報(bào)告(修正案資料、年度/定期跟蹤報(bào)告、嚴(yán)重不良事件報(bào)告、不依從報(bào)告、暫停終止報(bào)告和結(jié)題報(bào)告)是否已提交；項(xiàng)目知情同意書是否留有本機(jī)構(gòu)研究者和倫理委員會(huì)的電話；項(xiàng)目的研究人員是否均經(jīng)過(guò)GCP培訓(xùn)；是否有研究者利益沖突聲明送審文件；方案和知情同意書中免費(fèi)給受試者提供的醫(yī)療和理化檢查項(xiàng)目等費(fèi)用是否符合保護(hù)受試者權(quán)利和利益的要求；查看藥物臨床試驗(yàn)是否在國(guó)家藥監(jiān)局網(wǎng)站上注冊(cè)，科研項(xiàng)目是否在公眾可及的網(wǎng)站上注冊(cè)；查看項(xiàng)目執(zhí)行前是否對(duì)試驗(yàn)參與人員進(jìn)行培訓(xùn)，具有培訓(xùn)記錄，如培訓(xùn)簽到表、照片和培訓(xùn)幻燈；查看項(xiàng)目招募的所有受試者的CRF表填寫數(shù)據(jù)是否真實(shí)、準(zhǔn)確、 完整、及時(shí)、無(wú)隨意涂改等；查看招募弱勢(shì)群體的項(xiàng)目，如招募的受試者為兒童，知情同意書的簽署是否正確[10]。

內(nèi)審發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題：授權(quán)分工表與實(shí)際工作不符合；試驗(yàn)前或試驗(yàn)中關(guān)鍵指標(biāo)修訂沒(méi)有進(jìn)行針對(duì)性培訓(xùn)；CRF表填寫不及時(shí)，修改不規(guī)范，涂改或用鉛筆填寫等；項(xiàng)目執(zhí)行過(guò)程中，跟蹤報(bào)告未按時(shí)提交；SAE漏報(bào)或時(shí)間超限；CRF數(shù)據(jù)來(lái)源無(wú)依據(jù)，病歷報(bào)告溯源不到；藥品發(fā)放、回收數(shù)量與CRF填寫數(shù)據(jù)或患者日記卡記錄不符；藥品儲(chǔ)藏環(huán)境臟亂差，多個(gè)試驗(yàn)藥品儲(chǔ)藏混放，回收和發(fā)放藥物混放，標(biāo)識(shí)不清，溫濕度記錄不及時(shí)；檔案管理不規(guī)范，無(wú)科室SOP，無(wú)科室內(nèi)部培訓(xùn)，無(wú)研究項(xiàng)目清單等；無(wú)受試者接待室，對(duì)受試者宣教知之甚少；知情同意書簽署非本人，未經(jīng)倫理批準(zhǔn)納入弱勢(shì)人群；在試驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)方案偏離/違背，沒(méi)有及時(shí)提交倫理審查； 未及時(shí)提交年度跟蹤報(bào)告、SAE、監(jiān)察計(jì)劃、年度報(bào)告等；科研項(xiàng)目無(wú)任何資料：?jiǎn)?dòng)會(huì)記錄、受試者篩選入選表、簽署的知情同意書、藥品/儀器使用記錄、CRF表；科研項(xiàng)目未在公開可及的網(wǎng)站注冊(cè)。

內(nèi)審工作的執(zhí)行，能夠?qū)嶋H發(fā)現(xiàn)各部門存在問(wèn)題，實(shí)事求是，不會(huì)因?yàn)橥獠亢瞬槎撟骷?，?nèi)審員秉著公平公正的原則，以提高各部門工作質(zhì)量為目的，通過(guò)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，不斷改進(jìn)的方式，使體系各部門的工作質(zhì)量不斷提高。

內(nèi)審雖然能夠提高倫理審查體系質(zhì)量，完善倫理審查體系各部門的工作，但其執(zhí)行還是存在很多難題的，目前很多醫(yī)院因?yàn)橐恍┰蜻€不能正常的開展內(nèi)審工作。建議各倫理審查體系每年至少開展一次內(nèi)審，檢查各部門工作執(zhí)行情況及工作完成情況，及早發(fā)現(xiàn)問(wèn)題并改正，既是對(duì)體系工作質(zhì)量的提高，也是對(duì)臨床試驗(yàn)質(zhì)量的提高和對(duì)受試者保護(hù)的保障。