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        紫杉醇及其脂質(zhì)體治療卵巢癌療效與安全性Meta分析

        2019-01-17 07:32:42汪寶樁孟光興
        中國藥業(yè) 2019年2期
        關(guān)鍵詞:脂質(zhì)體結(jié)果顯示紫杉醇

        汪寶樁,孟光興

        (廣東藥科大學醫(yī)藥商學院,廣東 中山 528400)

        卵巢癌侵襲性強、診斷難,在婦科腫瘤疾病中其發(fā)病率排第三,死亡率居首[1]。由于其轉(zhuǎn)移風險高且早期無典型癥狀,且大約70%的患者疾病發(fā)展到晚期才被確診,其5年生存率僅為27%[2]。目前,腫瘤細胞減滅術(shù)聯(lián)合鉑類綜合化學治療(簡稱化療)是卵巢癌的主要治療方式,但70%的患者仍會復(fù)發(fā),且約25%復(fù)發(fā)患者對鉑類藥物耐藥[3]。紫杉醇是從植物提純而來的高效廣譜抗腫瘤藥物,其抗腫瘤機制為破壞微管再生系統(tǒng),促進微管蛋白聚合,作用于G2和M期影響腫瘤細胞有絲分裂,并致使其死亡[4]。雖然紫杉醇在卵巢癌化療中活性較強,但用藥選擇性差,易引起不良反應(yīng);同時,由于在水中溶解度低,需添加助溶劑,易造成過敏反應(yīng)[5]。紫杉醇脂質(zhì)體是利用脂質(zhì)體雙分子層包封紫杉醇,改變藥物在體內(nèi)的分布,避免助溶劑導(dǎo)致變態(tài)反應(yīng),降低毒副作用,提高患者耐受性[6]。本研究中對納入文獻采用Meta分析,系統(tǒng)評價紫杉醇及其脂質(zhì)體治療卵巢癌的療效和安全性,為臨床用藥提供參考。

        1 資料與方法

        1.1 文獻納入與排除標準

        納入標準:研究類型為隨機對照試驗(RCT),盲法不限;納入研究的語言為中文和英文,研究地域不限;研究對象為經(jīng)病理學診斷證實為卵巢癌的患者,化療前受試者心、肝、腎功能均正常,血尿常規(guī)及心電圖等檢查無異常,性別、年齡不限;干預(yù)措施為試驗組給予紫杉醇脂質(zhì)體、對照組給予紫杉醇,或兩組均采用相同基礎(chǔ)治療,同時試驗組加用紫杉醇脂質(zhì)體,對照組加用紫杉醇;結(jié)局指標為總有效率[按世界衛(wèi)生組織(WHO)制定的標準療效,分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定和進展(CR+PR)];不良反應(yīng),按WHO的抗癌藥物急性和亞急性毒性反應(yīng)分級標準(0~Ⅳ度)判斷。

        排除標準:非RCT;結(jié)局指標不符合研究;伴嚴重感染疾??;心、肝、腎功能嚴重損傷;多次發(fā)表的同一研究(僅保留信息最全的1篇);會議報道及案例報道。

        1.2 檢索策略

        檢索的國外數(shù)據(jù)庫:PubMed,Embase,Cochrane Library和 Web of Science,英文檢索詞為“Ovarian Neoplasms” “Paclitaxel Liposome” “Paclitaxel” “Randomized Controlled Trial”,上述檢索詞以主題詞和自由詞形式進行檢索。檢索的國內(nèi)數(shù)據(jù)庫:中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(維普網(wǎng))和中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(中國知網(wǎng)),中文文獻檢索詞為“卵巢癌”“紫杉醇脂質(zhì)體”“紫杉醇”等。各數(shù)據(jù)庫檢索時間為自建庫至2018年3月。

        1.3 資料提取與質(zhì)量評價

        最終納入15篇,然后由2位研究者分別獨立提取數(shù)據(jù),若有不同意見,則在第3位研究者協(xié)助下確定。提取內(nèi)容包括一般信息(題目、作者、發(fā)表年份和病例數(shù))、研究特征(分組方法、各組患者的基線數(shù)據(jù)、干預(yù)及對照措施)、結(jié)局指標(總有效率、不良反應(yīng))。采用Cochrane系統(tǒng)評價手冊(5.0.1版)對納入文獻進行質(zhì)量評價[7],包括隨機分配方法、分配方案隱藏情況、是否采用盲法、結(jié)果是否完整、是否選擇性報告研究結(jié)果,以及其他可能的偏倚。

        1.4 統(tǒng)計學處理

        采用RevMan 5.3統(tǒng)計軟件分析。計量資料采用標準化均方差作為效應(yīng)量,計數(shù)資料采用比值比(OR)作為效應(yīng)分析統(tǒng)計量,各效應(yīng)值均給出估計值及95%置信區(qū)間(95%CI)。對納入研究進行異質(zhì)性檢驗,若各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P>0.10,I2≤50% ),則采用固定效應(yīng)模型分析;若有統(tǒng)計學異質(zhì)性(P≤0.10,I2>50%),則采用隨機效應(yīng)模型分析;若異質(zhì)性較大,不適合定量合成數(shù)據(jù),則僅進行描述性分析。

        2 結(jié)果

        2.1 文獻檢索結(jié)果及納入研究的基本特征

        初步檢索出162篇文獻;閱讀標題和摘要初篩,排除不相關(guān)和重復(fù)文獻81篇;閱讀原文全文復(fù)篩,排除不符合標準的文獻66篇;最終納入15篇RCTs[8-22],合計1 088例患者。各研究患者例數(shù)均為40~120,年齡22~79歲。15篇文獻均提到采用隨機分組[8-22],但僅有3篇具體描述采用隨機數(shù)字表法[10,12,16]。15項研究中分配隱藏、盲法及其他可能的偏倚均不清楚,無選擇性報道結(jié)果,文獻研究數(shù)據(jù)完整。

        2.2 Meta分析結(jié)果

        2.2.1 總有效率

        15篇文獻[8-22]報道了總有效率。546例患者采用紫杉醇脂質(zhì)體,其中365例完全緩解或部分緩解;542例患者采用紫杉醇,其中342例完全緩解或部分緩解。各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=1.00,I2=0),采用固定效應(yīng)模式分析。結(jié)果顯示,紫杉醇及其脂質(zhì)體治療卵巢癌療效相似[OR=1.20,95%CI(0.92,1.55),P=0.18],詳見圖1。

        2.2.2 不良反應(yīng)

        1)血液系統(tǒng)

        白細胞減少:14個研究[8,10-22]報道,試驗組299例,對照組 327例。各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.94,I2=0),采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示,試驗組發(fā)生率明顯低于對照組[OR=0.70,95%CI(0.51,0.94),P=0.02]。詳見圖 2 A。

        血紅蛋白減少:9 個研究[8,12-13,16-17,19-22]報道,試驗組94例,對照組132例,各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.36,I2=9% ),采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示,試驗組發(fā)生率明顯低于對照組[OR=0.54,95%CI(0.38,0.76),P=0.0006]。詳見圖 2B。

        血小板減少:12 個研究[8,10-14,16-17,19-22]報道,試驗組152例,對照組183例。各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.63,I2=0),采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示,試驗組血小板減少發(fā)生率明顯低于對照組[OR=0.56,95%CI(0.38,0.81),P=0.002]。詳見圖 2 C。

        2)非血液系統(tǒng)

        脫發(fā):12 個研究[8,10-14,16-17,19-22]報道,試驗組 291 例,對照組 304例。各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.94,I2=0),采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示,兩組發(fā)生率無明顯差異[OR=0.70,95%CI(0.46,1.06),P=0.10]。詳見圖3 A。

        圖2 血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的Meta分析森林圖

        圖3 兩組治療導(dǎo)致非血液系統(tǒng)不良反應(yīng)Meta分析

        肌肉痛:13 個研究[8,10-14,16-22]報道,試驗組 74 例,對照組 217例。各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.78,I2=0),采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示,試驗組發(fā)生率明顯低于對照組[OR=0.21,95%CI(0.15,0.28),P <0.000 01],詳見圖 3 B。

        呼吸困難:6個研究[10-14,21]報道,試驗組 3例,對照組 19例。各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.92,I2=0),采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示,試驗組呼吸困難發(fā)生率明顯低于對照組[OR=0.22,95%CI(0.08,0.60),P=0.003]。詳見圖 3 C。

        惡心嘔吐:7 個研究[10-14,21-22]報道,試驗組 99例,對照組 170例。各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.24,I2=25%),采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示,試驗組惡心嘔吐發(fā)生率明顯低于對照組[OR=0.35,95%CI(0.25,0.50),P<0.000 01]。詳見圖 3 D。

        皮疹:12 個研究[8,10-14,16,18-22]報道,試驗組 23 例,對照組 93例。各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.68,I2=0),采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示,試驗組皮疹發(fā)生率明顯低于對照組[OR=0.21,95%CI(0.13,0.34),P <0.000 01]。詳見圖 3 E。

        面部潮紅:4 個研究[8,12-13,21]報道,試驗組 35 例,對照組 64例。各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.17,I2=40%),采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示,試驗組發(fā)生率明顯低于對照組[OR=0.41,95%CI(0.25,0.68),P=0.0005]。詳見圖3 F。

        腹瀉:6 個研究[10-14,21]報道,試驗組 28例,對照組33例。各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.65,I2=0),采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示,兩組腹瀉不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異 [OR=0.80,95%CI(0.45,1.43),P=0.46]。詳見圖 3 G。

        2.3 發(fā)表偏倚分析

        采用總有效率為指標進行倒漏斗圖分析,其橫、縱坐標分別為 OR和 SE[log(OR)]。結(jié)果顯示,15個研究全部位于95%CI內(nèi),分布基本對稱,表明納入文獻發(fā)表偏倚對結(jié)果影響可能性不大,詳見圖4。

        3 討論

        紫杉醇接觸細胞后結(jié)合微管蛋白,促進微管蛋白聚合,致使細胞有絲分裂停止在G2期和M期,最終導(dǎo)致腫瘤細胞死亡。由于紫杉醇在水中溶解度小,臨床使用需加入助溶劑聚氧乙烯蓖麻油,但溶劑在體內(nèi)降解會釋放組胺導(dǎo)致嚴重不良反應(yīng)。而脂質(zhì)體作為紫杉醇載體,剔除由溶劑誘發(fā)的變態(tài)反應(yīng),改變體內(nèi)藥代動力學,能減輕毒副作用。

        圖4 總有效率倒漏斗圖

        本研究中納入研究Meta分析結(jié)果顯示,兩組治療卵巢癌總有效率無明顯差異,故兩組療效無差異。試驗組白細胞減少、血紅蛋白減少、血小板減少、肌肉痛、呼吸困難、惡心嘔吐、皮疹均及面部潮紅等不良反應(yīng)發(fā)生率均明顯低于對照組,但兩組脫發(fā)和腹瀉發(fā)生率無明顯差異。

        文中研究雖均提及“隨機對照”,但大多數(shù)文獻未具體描述隨機方法,且納入患者的年齡范圍、化療藥物用量、化療周期并非完全一致,部分研究并未描述卡氏生活質(zhì)量(KPS)評分,所納入研究的盲法、分配隱藏和其他偏倚均不清楚,這些差異可能會影響評價質(zhì)量。此外,部分結(jié)局指標(如面部潮紅)研究病例數(shù)較少,雖然合并分析所得結(jié)論有意義,但仍需更多大樣本、高質(zhì)量RCT確認。由于紫杉醇脂質(zhì)體僅在我國上市銷售,本研究所納入研究對象均為中國患者,研究結(jié)果基本不存在異質(zhì)性,所得研究結(jié)論能反映我國患者實際情況。

        綜上所述,與紫杉醇相比,紫杉醇脂質(zhì)體療效相似,且毒副反應(yīng)減少。但由于本研究納入文獻數(shù)量和質(zhì)量的局限,上述結(jié)論有待更多大樣本、高質(zhì)量的RCT驗證。

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